Pembrolizumab 和 EV 联合放疗治疗 MIBC 患者 (PEVRAD)

纳入标准：

• 只有满足以下所有条件，参与者才有资格被纳入研究：

  1. 在签署知情同意书之日年满 18 岁且在入组前 90 天内通过诊断或最大 TURBT 获得的具有主要尿路上皮组织学的 MIBC 首次确诊诊断的男性/女性参与者。

     注意：具有混合组织学的参与者符合条件，前提是尿路上皮成分≥50%。

  2. 通过影像学（胸部 CT 和腹部和骨盆的 CTU/MRU）确定临床非转移性膀胱癌 (N0M0)，并根据部位进行评估。

  3. 男性参与者：

     男性参与者必须同意在 MK-3475 和 ASG-22CE 给药期间以及最后一剂 MK-3475 后至少 90 天和 ASG-22CE 后 6 个月内使用避孕药并且不捐献精子。

  4. 女性参与者：

     女性参与者如果未怀孕、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参与：

     1. 不是育龄女性 (WOCBP) 或
     2. 同意在治疗期间和最后一剂 MK3475 后至少 120 天以及 ASG-22CE 和 RT 后 6 个月内遵循避孕指导的 WOCBP。
  5. 参与者为试验提供了书面知情同意书。
  6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。ECOG 评估将在首次研究干预前 7 天内进行。
  7. 展示足够的器官功能。 所有筛选实验室测试都应在首次研究干预前 10 天内进行。

排除标准：

如果以下任何标准适用，参与者将被排除在研究之外：

医疗条件

1. 在整个膀胱中存在弥漫性 CIS（多个病灶 [4 个或更多] CIS）。
2. 如果患者接受了完整的肾输尿管切除术，则在过去 2 年中膀胱以外的任何部位都存在 UC，但上尿路的 Ta/T1/CIS 除外。
3. 肿瘤组织样本中存在任何小细胞或神经内分泌成分。

4. 在过去 3 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。

   注：不排除接受过潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌或其他原位癌（如乳腺癌、原位宫颈癌）的参与者。 不排除患有低风险前列腺癌（T1-T2a、Gleason 评分≤6 和 PSA <10 ng/mL）的参与者，这些参与者在筛选前的任何时间都经过明确的意向治疗或在主动监测中未经治疗。

5. 膀胱功能受限伴少量尿频（< 30 mL）、尿失禁，或需要自行导尿或永久留置导尿管。

6. 有因任何原因对骨盆区域进行放射治疗的病史。

   先前/伴随治疗

7. 曾接受过盆腔/局部放疗或任何针对 MIBC 的抗肿瘤治疗。

   注意：允许使用 BCG 等膀胱内滴注疗法或膀胱内化疗对 NMIBC 进行预先治疗，但必须在试验药物首次给药前 ≥ 28 天完成。 不允许先前接受过用于治疗 NMIBC 的全身治疗。

8. 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX- 40，CD137）。
9. 已接受过 ASG-22CE 或其他含有 MMAE 的 ADC 的先前治疗。

10. 在第一剂研究干预前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗。 允许使用灭活疫苗。

    注意：有关 COVID-19 疫苗先前/同期临床研究经验的信息，请参阅第 5.5 节

11. 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在首次研究干预前 3 个月内使用过研究设备。

    注意：已进入调查研究后续阶段的参与者可以参与，只要在前一调查药物的最后一剂给药后 4 周即可。

    诊断评估

12. 在第一次研究干预前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP（见附录 3）。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
13. 有不受控制的糖尿病。 未控制的糖尿病定义为血红蛋白 A1c (HbA1c) ≥ 8% 或 HbA1c 7% 至 <8%，伴有相关糖尿病症状（多尿或烦渴），且未另行解释。
14. 有 2 级或更高级别的持续感觉或运动神经病。
15. 有活动性角膜炎或角膜溃疡。 如果研究者认为疾病得到充分治疗，则允许患有浅表点状角膜炎的受试者。
16. 在研究干预开始后的 2 周内接受过既往放射治疗或需要皮质类固醇的放射相关毒性。 注意：允许对非 CNS 疾病进行两周或更短的姑息性放疗，并进行 1 周的清除。
17. 被诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 mg 泼尼松当量）或在试验药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
18. 对 MK-3475、ASG-22CE 和/或其任何辅料有严重超敏反应（≥3 级）。
19. 在过去 2 年中患有活动性自身免疫性疾病，除了替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇）外，需要进行全身治疗。
20. 有（非感染性）肺炎/间质性肺病史，需要类固醇或目前患有肺炎/间质性肺病。
21. 有需要全身治疗的活动性感染。
22. 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。 该测试应在试验药物首次给药前 28 天内进行。
23. 并发活动性乙型肝炎（定义为 HBsAg 阳性和/或可检测到 HBV DNA）和丙型肝炎病毒（定义为抗 HCV 抗体阳性和可检测到 HCV RNA）感染。 该测试应在试验药物首次给药前 28 天内进行。
24. 尚未从大手术中充分恢复或有持续的手术并发症。
25. 有任何病症、治疗或实验室异常或其他情况的历史或当前证据可能混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，从而不符合参与者的最佳利益根据治疗研究者的意见，参加者参加。
26. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
27. 从筛选时间到最后一剂 MK-3475 后 120 天以及放疗和最后一剂 ASG-22CE 后 6 个月，怀孕或哺乳期女性患者或希望怀孕的男性患者，或其伴侣。
28. 进行过同种异体组织/实体器官移植。
29. 在试验药物首次给药前 6 个月内，有脑血管事件（中风或短暂性脑缺血发作）、不稳定型心绞痛、心肌梗塞或符合 NYHA IV 级的心脏症状的记录病史。
30. 或者，如果根据研究者的判断，认为不适合参加本临床试验。