Pumilio1 (PUM1) 表达，镰状细胞性贫血，β-地中海贫血

β-血红蛋白疾病、镰状细胞病 (SCD) 和 β-地中海贫血是全世界发病率和死亡率的主要原因。 这些疾病是世界上最常见的遗传疾病。

SCD 是由于 β-珠蛋白基因中的单个碱基对点突变导致 β-珠蛋白链中的谷氨酸被缬氨酸取代。 病理生理学与脱氧血红蛋白的聚合直接相关，导致一系列病理事件，包括红细胞镰状化、血管闭塞和溶血。

在 β-地中海贫血中，β-珠蛋白分子生成不足会导致游离 α-珠蛋白链过多，这些游离 α-珠蛋白链会在红系前体细胞内沉淀，从而损害其成熟并导致这些前体细胞死亡和红系细胞的无效生成。 结果，会出现严重的贫血，随之而来的红系前体细胞的扩张会导致骨骼和其他器官出现继发性问题。

血红蛋白分子是由两个 α 样珠蛋白肽亚基和两个 β 样珠蛋白肽亚基以及血红素部分组成的四聚体。 β-珠蛋白从胎儿 γ-珠蛋白（HBG1 和 HBG2）转换为成人 β-珠蛋白是一个发育过程，发生在出生前后的红细胞中。 成人红细胞中的胎儿血红蛋白 (HbF) 诱导是 SCD 和 β-地中海贫血的有效治疗策略。

Pumilio1 (PUM1) 是红细胞主转录因子红细胞 Krüppel 样因子 (EKLF) 的新靶点。 PUM1 是序列特异性 RNA 结合蛋白 Pumilio-Fem3 结合因子 (PUF) 家族的成员，通过结合信使 RNA (mRNA) 的 3' 非翻译区 (3'-UTR) 充当转录后阻遏物。 它在终末红细胞分化期间达到峰值并与胎儿 γ-珠蛋白 (HBG1) mRNA 结合并损害其稳定性和翻译。 HBG1 有 2 个核心 PUM1 共有结合位点，但 HBG2 和成人珠蛋白没有。 PUM1 的敲低导致 HBF 的强劲增加 (~22%)，而不影响人红细胞中的 β-珠蛋白水平。 此外，靶向 PUM1 不会影响红细胞生成，这为 SCD 和 β-地中海贫血提供了一种潜在安全有效的治疗策略。 还发现，在 RNA 结合域中具有新型杂合 PUM1 突变的个体中，在没有贫血的情况下，HbF 水平升高，这表明 PUM1 在人类血红蛋白转换过程中起着关键作用。