Pumilio1 (PUM1) ekspression, seglcelleanæmi, β-thalassæmi intermedia

Lidelserne af β-hæmoglobin, seglcellesygdom (SCD) og β-thalassæmi er hovedårsager til sygelighed og dødelighed på verdensplan. Disse sygdomme er de mest almindelige genetiske lidelser i verden.

SCD skyldes en enkelt basepar-punktmutation i β-globingenet, hvilket resulterer i substitution af valin med glutaminsyre i β-globinkæden. Patofysiologien er direkte relateret til polymerisation af deoxygeneret hæmoglobin, hvilket fører til en kaskade af patologiske hændelser, herunder erythrocyt-sickling, vaso-okklusion og hæmolyse.

Ved β-thalassæmi resulterer utilstrækkelig produktion af β-globinmolekylet i et overskud af frie α-globinkæder, der kan præcipitere i erythroide precursorer, svække deres modning og fører til død af disse precursorer og ineffektiv produktion af erythroide celler. Som et resultat opstår der en betydelig anæmi, og den deraf følgende udvidelse af erythroide precursorer kan føre til sekundære problemer i knogler og andre organer.

Hæmoglobinmolekylet er en tetramer sammensat af to underenheder af α-lignende globinpeptider og to underenheder af de β-lignende globinpeptider sammen med hæm-dele. β-globinskifte fra føtalt γ-globin (HBG1 og HBG2) til voksent β-globin er en udviklingsproces, der finder sted i erytrocytter omkring fødslen. Føtal hæmoglobin (HbF) induktion i voksne erytrocytter er en effektiv terapeutisk strategi for SCD og β-thalassæmi.

Pumilio1 (PUM1) er et nyt mål for den erythroide master transkriptionsfaktor erythroid Krüppel-lignende faktor (EKLF). PUM1 er et medlem af Pumilio-Fem3-bindende faktor (PUF) familie af sekvensspecifikke RNA-bindende proteiner, fungerer som en posttranskriptionel repressor ved at binde til den 3' utranslaterede region (3'-UTR) af messenger RNA (mRNA). Det topper under terminal erythroiddifferentiering og binder til føtalt γ-globin (HBG1) mRNA og forringer dets stabilitet og translation. HBG1 har 2 kerne PUM1 konsensusbindingssteder, men det har HBG2 og voksne globiner ikke. Knockdown af PUM1 fører til en robust stigning i HBF (~22%) uden at påvirke β-globinniveauer i humane erythroidceller. Desuden påvirker målretning af PUM1 ikke erytropoiese, hvilket giver en potentielt sikker og effektiv terapeutisk strategi for SCD og β-thalassæmi. Det blev også fundet, at forhøjede HbF-niveauer i fravær af anæmi hos et individ med en ny heterozygot PUM1-mutation i det RNA-bindende domæne, hvilket tyder på, at PUM1 er en kritisk spiller under human hæmoglobinskifte.