Pumilio1 (PUM1) 発現、鎌状赤血球貧血、β-サラセミア中間体

β-ヘモグロビンの障害、鎌状赤血球症（SCD）、β-サラセミアは、世界中で罹患率と死亡率の主な原因となっています。 これらの病気は、世界で最も一般的な遺伝性疾患です。

SCD は、β-グロビン遺伝子の単一塩基対の点突然変異が原因で、β-グロビン鎖のグルタミン酸がバリンに置換されます。 病態生理は脱酸素ヘモグロビンの重合に直接関係しており、赤血球のシックリング、血管閉塞、溶血などの一連の病理学的事象を引き起こします。

β-サラセミアでは、β-グロビン分子の産生が不十分なため、遊離のα-グロビン鎖が過剰になり、赤血球前駆細胞内に沈殿して赤血球前駆細胞の成熟が損なわれ、これらの前駆細胞の死滅と赤血球細胞の非効率な産生につながります。 その結果、重大な貧血が発生し、その結果として生じる赤血球前駆細胞の拡大により、骨や他の臓器に二次的な問題が生じる可能性があります。

ヘモグロビン分子は、α様グロビンペプチドの2つのサブユニットとβ様グロビンペプチドの2つのサブユニット、およびヘム部分から構成される四量体です。 胎児性 γ-グロビン (HBG1 および HBG2) から成人 β-グロビンへの β-グロビンの切り替えは、出生前後の赤血球で起こる発生プロセスです。 成人赤血球における胎児ヘモグロビン (HbF) の誘導は、SCD および β サラセミアの効果的な治療戦略です。

Pumilio1 (PUM1) は、赤血球マスター転写因子である赤血球クルッペル様因子 (EKLF) の新規標的です。 PUM1 は、配列特異的 RNA 結合タンパク質の Pumilio-Fem3 結合因子 (PUF) ファミリーのメンバーであり、メッセンジャー RNA (mRNA) の 3' 非翻訳領域 (3'-UTR) に結合することによって転写後リプレッサーとして機能します。 これは赤血球の最終分化中にピークに達し、胎児γグロビン (HBG1) mRNA に結合し、その安定性と翻訳を阻害します。 HBG1 には 2 つのコア PUM1 コンセンサス結合部位がありますが、HBG2 と成体のグロビンにはありません。 PUM1 をノックダウンすると、ヒト赤血球細胞の β-グロビン レベルに影響を与えることなく、HBF が大幅に増加します (約 22%)。 さらに、PUM1 を標的とすることは赤血球生成に影響を及ぼさないため、SCD および β サラセミアに対する安全かつ効果的な治療戦略となる可能性があります。 また、RNA結合ドメインに新規ヘテロ接合性PUM1変異を持つ個体では、貧血がない場合でもHbFレベルが上昇することが判明し、PUM1がヒトヘモグロビンスイッチングの際に重要な役割を果たしていることが示唆された。