Exprese Pumilio1 (PUM1), srpkovitá anémie, β-talasémie intermedia
Detekce exprese RNA vazebného proteinu Pumilio1 (PUM1) u pacientů se srpkovitou anémií a β-talasémií Intermedia
- Studovat expresní profil genu PUM1 u pacientů se srpkovitou anémií a β-thalasemií intermedia.
- K detekci hladin proteinu PUM1 u intermediálních pacientů se srpkovitou anémií a β-talasémií.
- Korelovat vzor exprese genu PUM1 a hladiny proteinu s hladinami HbF u intermediálních pacientů se srpkovitou anémií a β-talasémií.
Přehled studie
Postavení
Detailní popis
Poruchy β-hemoglobinu, srpkovitá anémie (SCD) a β-talasémie jsou hlavními příčinami morbidity a mortality na celém světě. Tato onemocnění jsou nejčastějšími genetickými poruchami na světě.
SCD je způsobena jedinou bodovou mutací páru bází v genu pro β-globin, která vede k substituci valinu za kyselinu glutamovou v řetězci β-globinu. Patofyziologie přímo souvisí s polymerací deoxygenovaného hemoglobinu, což vede ke kaskádě patologických jevů včetně srpkovitosti erytrocytů, vazookluze a hemolýzy.
U β-talasémie vede nedostatečná produkce molekuly β-globinu k přebytku volných α-globinových řetězců, které se mohou vysrážet v erytroidních prekurzorech, zhoršit jejich zrání a vést k smrti těchto prekurzorů a neúčinné produkci erytroidních buněk. V důsledku toho dochází k výrazné anémii a následná expanze erytroidních prekurzorů může vést k sekundárním problémům v kostech a dalších orgánech.
Molekula hemoglobinu je tetramer složený ze dvou podjednotek globinových peptidů podobných α a dvou podjednotek globinových peptidů podobných β spolu s hemovými skupinami. Přechod β-globinu z fetálního γ-globinu (HBG1 a HBG2) na dospělý β-globin je vývojový proces, ke kterému dochází v erytrocytech přibližně v době narození. Indukce fetálního hemoglobinu (HbF) v dospělých erytrocytech je účinnou terapeutickou strategií pro SCD a β-talasémii.
Pumilio1 (PUM1) je novým cílem erytroidního hlavního transkripčního faktoru erytroidního Krüppel-like faktoru (EKLF). PUM1 je členem Pumilio-Fem3-binding factor (PUF) rodiny sekvenčně specifických RNA-vazebných proteinů, působí jako posttranskripční represor vazbou na 3' netranslatovanou oblast (3'-UTR) messenger RNA (mRNA). Vrcholí během terminální erytroidní diferenciace a váže se na fetální γ-globin (HBG1) mRNA a zhoršuje její stabilitu a translaci. HBG1 má 2 hlavní PUM1 konsenzuální vazebná místa, ale HBG2 a dospělé globiny ne. Knockdown PUM1 vede k výraznému zvýšení HBF (~22 %) bez ovlivnění hladin β-globinu v lidských erytroidních buňkách. Zacílení PUM1 navíc neovlivňuje erytropoézu, což poskytuje potenciálně bezpečnou a účinnou terapeutickou strategii pro SCD a β-talasémii. Také bylo zjištěno, že zvýšené hladiny HbF v nepřítomnosti anémie u jedince s novou heterozygotní mutací PUM1 v doméně vázající RNA, což naznačuje, že PUM1 je kritickým hráčem během přepínání lidského hemoglobinu.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Mervat Awad Mohamed, Master
- Telefonní číslo: 01011893938
- E-mail: Mervat_Awad@aun.edu.eg
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Madleen Adel Attia, PHD
- Telefonní číslo: 01227022028
- E-mail: madleen2001@yahoo.com
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dítě
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti se srpkovitou anémií a β-talasémií intermedia.
- Pacienti jsou obou pohlaví (muži i ženy) v jakémkoli věku.
Kritéria vyloučení:
- Pacienti s jakýmkoli jiným typem hemolytické anémie.
- Pacienti na léčbě hydroxyureou.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Kontrolní skupina
Normální jedinci
|
Kvantitativní Real-Time PCR pro kvantifikaci PUM1;
Western blotting test hladin proteinu PUM1
Ostatní jména:
|
|
intermediální pacienti s talasémií a pacienti se srpkovitou anémií
|
Kvantitativní Real-Time PCR pro kvantifikaci PUM1;
Western blotting test hladin proteinu PUM1
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Vzorec exprese genu PUM1 u pacientů se srpkovitou anémií a β-talasemií intermedia.
Časové okno: Vzorek odebraný po diagnóze a před zahájením léčby. Pokud jsou pacienti již léčeni, odeberte vzorek nejméně jeden měsíc po ukončení podávání hydroxymočoviny nebo krevní transfuze
|
Zjistit hladiny proteinu PUM1 u intermediálních pacientů se srpkovitou anémií a β-talasémií a korelovat vzor exprese genu PUM1 a hladiny proteinu s hladinami HbF u intermediálních pacientů se srpkovitou anémií a β-talasémií.
|
Vzorek odebraný po diagnóze a před zahájením léčby. Pokud jsou pacienti již léčeni, odeberte vzorek nejméně jeden měsíc po ukončení podávání hydroxymočoviny nebo krevní transfuze
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Sankaran VG, Orkin SH. The switch from fetal to adult hemoglobin. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013 Jan 1;3(1):a011643. doi: 10.1101/cshperspect.a011643.
- Nuinoon M, Makarasara W, Mushiroda T, Setianingsih I, Wahidiyat PA, Sripichai O, Kumasaka N, Takahashi A, Svasti S, Munkongdee T, Mahasirimongkol S, Peerapittayamongkol C, Viprakasit V, Kamatani N, Winichagoon P, Kubo M, Nakamura Y, Fucharoen S. A genome-wide association identified the common genetic variants influence disease severity in beta0-thalassemia/hemoglobin E. Hum Genet. 2010 Mar;127(3):303-14. doi: 10.1007/s00439-009-0770-2.
- Persons DA. Hematopoietic stem cell gene transfer for the treatment of hemoglobin disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:690-7. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.690.
- Sankaran VG, Nathan DG. Reversing the hemoglobin switch. N Engl J Med. 2010 Dec 2;363(23):2258-60. doi: 10.1056/NEJMcibr1010767. No abstract available.
- Stamatoyannopoulos G. Control of globin gene expression during development and erythroid differentiation. Exp Hematol. 2005 Mar;33(3):259-71. doi: 10.1016/j.exphem.2004.11.007.
- Elagooz R, Dhara AR, Gott RM, Adams SE, White RA, Ghosh A, Ganguly S, Man Y, Owusu-Ansah A, Mian OY, Gurkan UA, Komar AA, Ramamoorthy M, Gnanapragasam MN. PUM1 mediates the posttranscriptional regulation of human fetal hemoglobin. Blood Adv. 2022 Dec 13;6(23):6016-6022. doi: 10.1182/bloodadvances.2021006730.
- Goldstrohm AC, Hall TMT, McKenney KM. Post-transcriptional Regulatory Functions of Mammalian Pumilio Proteins. Trends Genet. 2018 Dec;34(12):972-990. doi: 10.1016/j.tig.2018.09.006. Epub 2018 Oct 10.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Odhadovaný)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- PUM1 Sickle cell Thalassemia
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .