Expressão Pumilio1 (PUM1), Anemia Falciforme, β-talassemia intermediária

Os distúrbios da β-hemoglobina, doença falciforme (DF) e β-talassemia são as principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. Essas doenças são os distúrbios genéticos mais comuns no mundo.

A SCD é devida a uma mutação pontual de um único par de bases no gene da β-globina, resultando na substituição da valina pelo ácido glutâmico na cadeia da β-globina. A fisiopatologia está diretamente relacionada à polimerização da hemoglobina desoxigenada, levando a uma cascata de eventos patológicos, incluindo falcização de eritrócitos, vaso-oclusão e hemólise.

Na β-talassemia, a produção insuficiente da molécula de β-globina resulta em excesso de cadeias de α-globina livres que podem precipitar nos precursores eritróides, prejudicando sua maturação e levando à morte desses precursores e produção ineficaz de células eritróides. Como resultado, ocorre uma anemia significativa e a consequente expansão dos precursores eritróides pode levar a problemas secundários nos ossos e outros órgãos.

A molécula de hemoglobina é um tetrâmero composto por duas subunidades de peptídeos de globina semelhantes a α e duas subunidades de peptídeos de globina semelhantes a β, juntamente com porções heme. A mudança da β-globina da γ-globina fetal (HBG1 e HBG2) para a β-globina adulta é um processo de desenvolvimento que ocorre nos eritrócitos por volta do momento do nascimento. A indução de hemoglobina fetal (HbF) em eritrócitos adultos é uma estratégia terapêutica eficaz para anemia falciforme e β-talassemia.

Pumilio1 (PUM1) é um novo alvo do fator de transcrição eritróide mestre eritróide Krüppel-like (EKLF). PUM1 é um membro da família Pumilio-Fem3-binding factor (PUF) de proteínas de ligação de RNA específicas de sequência, atua como um repressor pós-transcricional ligando-se à região não traduzida 3' (3'-UTR) do RNA mensageiro (mRNA). Ele atinge o pico durante a diferenciação eritroide terminal e liga-se ao mRNA da γ-globina (HBG1) fetal, prejudicando sua estabilidade e tradução. HBG1 tem 2 sítios de ligação de consenso PUM1 principais, mas HBG2 e globinas adultas não. O knockdown de PUM1 leva a um aumento robusto em HBF (∼22%) sem afetar os níveis de β-globina em células eritróides humanas. Além disso, direcionar o PUM1 não afeta a eritropoiese, o que fornece uma estratégia terapêutica potencialmente segura e eficaz para SCD e β-talassemia. Também foi descoberto que níveis elevados de HbF na ausência de anemia em um indivíduo com uma nova mutação heterozigótica PUM1 no domínio de ligação ao RNA, o que sugere que PUM1 é um jogador crítico durante a troca de hemoglobina humana.