Pumilio1 (PUM1) ilmentyminen, sirppisoluanemia, β-talassemia Intermedia

β-hemoglobiinin häiriöt, sirppisolusairaus (SCD) ja β-talassemia ovat merkittäviä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syitä maailmanlaajuisesti. Nämä sairaudet ovat yleisimpiä geneettisiä häiriöitä maailmassa.

SCD johtuu yhden emäsparin pistemutaatiosta β-globiinigeenissä, mikä johtaa glutamiinihapon korvautumiseen valiinilla β-globiiniketjussa. Patofysiologia liittyy suoraan happivapaan hemoglobiinin polymeroitumiseen, mikä johtaa patologisten tapahtumien sarjaan, mukaan lukien punasolujen sirppiminen, vaso-tukkeuma ja hemolyysi.

β-talassemiassa β-globiinimolekyylin riittämätön tuotanto johtaa ylimäärään vapaita α-globiiniketjuja, jotka voivat saostua erytroidiprekursoreissa, mikä heikentää niiden kypsymistä ja johtaa näiden esiasteiden kuolemaan ja erytroidisolujen tehottomaan tuotantoon. Seurauksena syntyy merkittävä anemia, ja siitä johtuva erytroidiprekursorien laajeneminen voi johtaa toissijaisiin ongelmiin luissa ja muissa elimissä.

Hemoglobiinimolekyyli on tetrameeri, joka koostuu kahdesta α:n kaltaisten globiinipeptidien alayksiköstä ja kahdesta β:n kaltaisten globiinipeptidien alayksiköstä sekä hemiosista. β-globiinin siirtyminen sikiön γ-globiinista (HBG1 ja HBG2) aikuisen β-globiiniin on kehitysprosessi, joka tapahtuu punasoluissa noin syntymän aikaan. Sikiön hemoglobiinin (HbF) induktio aikuisten punasoluissa on tehokas terapeuttinen strategia SCD:lle ja β-talassemialle.

Pumilio1 (PUM1) on erytroidin päätranskriptiotekijän, erytroidi Krüppel-like tekijän (EKLF) uusi kohde. PUM1 on sekvenssispesifisten RNA:ta sitovien proteiinien Pumilio-Fem3-sitoutumistekijä (PUF) -perheen jäsen, joka toimii transkription jälkeisenä repressorina sitoutumalla lähetti-RNA:n (mRNA) 3'-translatoimattomaan alueeseen (3'-UTR). Se saavuttaa huippunsa terminaalisen erytroidin erilaistumisen aikana ja sitoutuu sikiön y-globiinin (HBG1) mRNA:han ja heikentää sen stabiilisuutta ja translaatiota. HBG1:llä on 2 ydintä PUM1:n konsensussitoutumiskohtaa, mutta HBG2:lla ja aikuisten globiineilla ei ole. PUM1:n tuhoutuminen johtaa HBF:n voimakkaaseen nousuun (n. 22 %) vaikuttamatta β-globiinitasoihin ihmisen erytroidisoluissa. Lisäksi PUM1:een kohdistuminen ei vaikuta erytropoieesiin, mikä tarjoaa mahdollisesti turvallisen ja tehokkaan terapeuttisen strategian SCD:lle ja β-talassemialle. Lisäksi havaittiin, että kohonneet HbF-tasot anemian puuttuessa yksilöllä, jolla on uusi heterotsygoottinen PUM1-mutaatio RNA:ta sitovassa domeenissa, mikä viittaa siihen, että PUM1 on kriittinen toimija ihmisen hemoglobiinin vaihdon aikana.