Espressione di Pumilio1 (PUM1), anemia falciforme, β-talassemia intermedia

I disturbi della β-emoglobina, l'anemia falciforme (SCD) e la β-talassemia sono le principali cause di morbilità e mortalità in tutto il mondo. Queste malattie sono le malattie genetiche più comuni al mondo.

La SCD è dovuta a una singola mutazione puntiforme di una coppia di basi nel gene della β-globina che determina la sostituzione della valina con l'acido glutammico nella catena della β-globina. La fisiopatologia è direttamente correlata alla polimerizzazione dell'emoglobina deossigenata, che porta a una cascata di eventi patologici tra cui falciforme eritrocitaria, vaso-occlusione ed emolisi.

Nella β-talassemia, una produzione insufficiente della molecola β-globina si traduce in un eccesso di catene α-globiniche libere che possono precipitare all'interno dei precursori eritroidi, compromettendone la maturazione e portando alla morte di questi precursori e alla produzione inefficace di cellule eritroidi. Di conseguenza, si verifica una significativa anemia e la conseguente espansione dei precursori eritroidi può portare a problemi secondari nelle ossa e in altri organi.

La molecola di emoglobina è un tetramero composto da due subunità di peptidi di globina α-like e due subunità di peptidi di globina β-like, insieme a porzioni di eme. Il passaggio della β-globina dalla γ-globina fetale (HBG1 e HBG2) alla β-globina adulta è un processo di sviluppo che si verifica negli eritrociti intorno al momento della nascita. L'induzione dell'emoglobina fetale (HbF) negli eritrociti adulti è una strategia terapeutica efficace per SCD e β-talassemia.

Pumilio1 (PUM1) è un nuovo bersaglio del fattore di trascrizione master eritroide fattore eritroide Krüppel-like (EKLF). PUM1 è un membro della famiglia Pumilio-Fem3-binding factor (PUF) di proteine ​​​​leganti l'RNA specifiche della sequenza, agisce come un repressore post-trascrizionale legandosi alla regione 3' non tradotta (3'-UTR) dell'RNA messaggero (mRNA). Raggiunge il picco durante la differenziazione eritroide terminale e si lega all'mRNA della γ-globina fetale (HBG1) e ne compromette la stabilità e la traduzione. HBG1 ha 2 siti di legame di consenso PUM1 core, ma HBG2 e le globine adulte no. Il knockdown di PUM1 porta a un robusto aumento dell'HBF (~ 22%) senza influenzare i livelli di β-globina nelle cellule eritroidi umane. Inoltre, il targeting per PUM1 non influisce sull'eritropoiesi, che fornisce una strategia terapeutica potenzialmente sicura ed efficace per SCD e β-talassemia. Inoltre è stato scoperto che livelli elevati di HbF in assenza di anemia in un individuo con una nuova mutazione PUM1 eterozigote nel dominio di legame dell'RNA, il che suggerisce che PUM1 è un attore fondamentale durante il passaggio dell'emoglobina umana.