Pumilio1 (PUM1) expressie, sikkelcelanemie, β-thalassemie intermedia

De aandoeningen β-hemoglobine, sikkelcelziekte (SCD) en β-thalassemie zijn wereldwijd de belangrijkste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit. Deze ziekten zijn de meest voorkomende genetische aandoeningen ter wereld.

SCD is het gevolg van een puntmutatie van een enkel basenpaar in het β-globine-gen, wat resulteert in de vervanging van glutaminezuur door valine in de β-globineketen. De pathofysiologie houdt rechtstreeks verband met de polymerisatie van gedeoxygeneerd hemoglobine, wat leidt tot een cascade van pathologische gebeurtenissen, waaronder sikkelvorming van erytrocyten, vaso-occlusie en hemolyse.

Bij β-thalassemie resulteert onvoldoende productie van het β-globinemolecuul in een overmaat aan vrije α-globineketens die kunnen neerslaan in erytroïde voorlopers, hun rijping belemmeren en leiden tot de dood van deze voorlopers en ineffectieve productie van erytroïde cellen. Als gevolg hiervan treedt een aanzienlijke bloedarmoede op en de daaruit voortvloeiende expansie van erytroïde voorlopers kan leiden tot secundaire problemen in botten en andere organen.

Het hemoglobinemolecuul is een tetrameer dat is samengesteld uit twee subeenheden van α-achtige globinepeptiden en twee subeenheden van de β-achtige globinepeptiden, samen met heemgroepen. Het overschakelen van β-globine van foetaal γ-globine (HBG1 en HBG2) naar volwassen β-globine is een ontwikkelingsproces dat plaatsvindt in erytrocyten rond het tijdstip van de geboorte. Foetale hemoglobine (HbF) inductie in volwassen erytrocyten is een effectieve therapeutische strategie voor plotselinge hartdood en β-thalassemie.

Pumilio1 (PUM1) is een nieuw doelwit van de erytroïde mastertranscriptiefactor erytroïde Krüppel-achtige factor (EKLF). PUM1 is een lid van de Pumilio-Fem3-bindende factor (PUF) familie van sequentiespecifieke RNA-bindende eiwitten, werkt als een posttranscriptionele repressor door te binden aan het 3'-onvertaalde gebied (3'-UTR) van boodschapper-RNA (mRNA). Het piekt tijdens terminale erytroïde differentiatie en bindt aan foetaal γ-globine (HBG1) mRNA en schaadt de stabiliteit en translatie ervan. HBG1 heeft 2 kern-PUM1-consensusbindingsplaatsen, maar HBG2 en globines voor volwassenen niet. Knockdown van PUM1 leidt tot een robuuste toename van HBF (∼ 22%) zonder de β-globinespiegels in menselijke erytroïde cellen te beïnvloeden. Bovendien heeft het richten op PUM1 geen invloed op erytropoëse, wat een potentieel veilige en effectieve therapeutische strategie biedt voor SCD en β-thalassemie. Ook werd gevonden dat verhoogde HbF-waarden in afwezigheid van bloedarmoede bij een persoon met een nieuwe heterozygote PUM1-mutatie in het RNA-bindende domein, wat suggereert dat PUM1 een cruciale speler is tijdens het wisselen van hemoglobine bij de mens.