Ekspresja Pumilio1 (PUM1), niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, β-talasemia pośrednia

Zaburzenia β-hemoglobiny, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (SCD) i β-talasemia są głównymi przyczynami zachorowalności i śmiertelności na całym świecie. Choroby te są najczęstszymi zaburzeniami genetycznymi na świecie.

SCD jest spowodowana mutacją punktową pojedynczej pary zasad w genie β-globiny, co skutkuje zastąpieniem waliny kwasem glutaminowym w łańcuchu β-globiny. Patofizjologia jest bezpośrednio związana z polimeryzacją odtlenionej hemoglobiny, co prowadzi do kaskady zdarzeń patologicznych, w tym sierpowania erytrocytów, zamknięcia naczyń i hemolizy.

W β-talasemii niewystarczająca produkcja cząsteczki β-globiny skutkuje nadmiarem wolnych łańcuchów α-globiny, które mogą wytrącać się w prekursorach erytroidów, upośledzając ich dojrzewanie i prowadząc do śmierci tych prekursorów i nieefektywnej produkcji komórek erytroidalnych. W rezultacie dochodzi do znacznej niedokrwistości, a w konsekwencji ekspansja prekursorów erytroidalnych może prowadzić do wtórnych problemów w kościach i innych narządach.

Cząsteczka hemoglobiny jest tetramerem złożonym z dwóch podjednostek peptydów globiny podobnych do α i dwóch podjednostek peptydów globiny podobnych do β, wraz z ugrupowaniami hemu. Przełączanie β-globiny z γ-globiny płodowej (HBG1 i HBG2) na β-globinę dorosłego jest procesem rozwojowym, który zachodzi w erytrocytach mniej więcej w momencie narodzin. Indukcja hemoglobiny płodowej (HbF) w dorosłych erytrocytach jest skuteczną strategią terapeutyczną dla SCD i β-talasemii.

Pumilio1 (PUM1) jest nowym celem erytroidalnego głównego czynnika transkrypcyjnego erytroidalnego czynnika podobnego do Krüppela (EKLF). PUM1 jest członkiem rodziny Pumilio-Fem3-binding factor (PUF) specyficznych dla sekwencji białek wiążących RNA, działa jako represor potranskrypcyjny przez wiązanie się z nieulegającym translacji regionem 3' (3'-UTR) informacyjnego RNA (mRNA). Szczyt osiąga podczas końcowego różnicowania erytroidów i wiąże się z mRNA płodowej γ-globiny (HBG1) i upośledza jego stabilność i translację. HBG1 ma 2 rdzeniowe konsensusowe miejsca wiązania PUM1, ale HBG2 i dorosłe globiny nie. Knockdown PUM1 prowadzi do silnego wzrostu HBF (∼22%) bez wpływu na poziomy β-globiny w ludzkich komórkach erytroidalnych. Ponadto celowanie w PUM1 nie wpływa na erytropoezę, co zapewnia potencjalnie bezpieczną i skuteczną strategię terapeutyczną dla SCD i β-talasemii. Stwierdzono również, że podwyższone poziomy HbF przy braku niedokrwistości u osobnika z nową heterozygotyczną mutacją PUM1 w domenie wiążącej RNA, co sugeruje, że PUM1 jest kluczowym graczem podczas przełączania ludzkiej hemoglobiny.