Экспрессия Pumilio1 (PUM1), серповидноклеточная анемия, промежуточная β-талассемия

Нарушения β-гемоглобина, серповидно-клеточная анемия (SCD) и β-талассемия являются основными причинами заболеваемости и смертности во всем мире. Эти заболевания являются наиболее распространенными генетическими нарушениями в мире.

SCD происходит из-за точечной мутации в одной паре оснований в гене β-глобина, приводящей к замене валина на глутаминовую кислоту в цепи β-глобина. Патофизиология напрямую связана с полимеризацией деоксигенированного гемоглобина, приводящей к каскаду патологических событий, включая серповидность эритроцитов, вазоокклюзию и гемолиз.

При β-талассемии недостаточная продукция молекулы β-глобина приводит к избытку свободных цепей α-глобина, которые могут осаждаться в эритроидных предшественниках, нарушая их созревание и приводя к гибели этих предшественников и неэффективной продукции эритроидных клеток. В результате возникает выраженная анемия, а последующая экспансия эритроидных предшественников может привести к вторичным проблемам в костях и других органах.

Молекула гемоглобина представляет собой тетрамер, состоящий из двух субъединиц α-подобных глобиновых пептидов и двух субъединиц β-подобных глобиновых пептидов, а также фрагментов гема. Переключение β-глобина с фетального γ-глобина (HBG1 и HBG2) на β-глобин взрослого представляет собой процесс развития, который происходит в эритроцитах примерно во время рождения. Индукция фетального гемоглобина (HbF) во взрослых эритроцитах является эффективной терапевтической стратегией при ВСС и β-талассемии.

Pumilio1 (PUM1) является новой мишенью эритроидного основного фактора транскрипции, эритроидного фактора Круппеля (EKLF). PUM1 является членом семейства РНК-связывающих белков Pumilio-Fem3-binding factor (PUF), действует как посттранскрипционный репрессор, связываясь с 3'-нетранслируемой областью (3'-UTR) матричной РНК (мРНК). Он достигает пика во время терминальной эритроидной дифференцировки и связывается с мРНК γ-глобина плода (HBG1) и нарушает ее стабильность и трансляцию. HBG1 имеет 2 основных консенсусных сайта связывания PUM1, но HBG2 и взрослые глобины их не имеют. Нокдаун PUM1 приводит к сильному увеличению HBF (~22%), не влияя на уровни β-глобина в эритроидных клетках человека. Более того, нацеливание на PUM1 не влияет на эритропоэз, что обеспечивает потенциально безопасную и эффективную терапевтическую стратегию для ВСС и β-талассемии. Также было обнаружено, что повышенные уровни HbF при отсутствии анемии у человека с новой гетерозиготной мутацией PUM1 в РНК-связывающем домене, что предполагает, что PUM1 является критическим игроком во время переключения гемоглобина человека.