Expression de Pumilio1 (PUM1), anémie falciforme, β-thalassémie intermédiaire

Les troubles de la β-hémoglobine, la drépanocytose (SCD) et la β-thalassémie, sont des causes majeures de morbidité et de mortalité dans le monde. Ces maladies sont les troubles génétiques les plus répandus dans le monde.

La SCD est due à une mutation ponctuelle d'une seule paire de bases dans le gène de la β-globine entraînant la substitution de la valine à l'acide glutamique dans la chaîne de la β-globine. La physiopathologie est directement liée à la polymérisation de l'hémoglobine désoxygénée, entraînant une cascade d'événements pathologiques, notamment la drépanocytose, la vaso-occlusion et l'hémolyse.

Dans la β-thalassémie, une production insuffisante de la molécule de β-globine entraîne un excès de chaînes α-globine libres qui peuvent précipiter au sein des précurseurs érythroïdes, altérant leur maturation et entraînant la mort de ces précurseurs et une production inefficace de cellules érythroïdes. En conséquence, une anémie importante se produit et l'expansion conséquente des précurseurs érythroïdes peut entraîner des problèmes secondaires dans les os et d'autres organes.

La molécule d'hémoglobine est un tétramère composé de deux sous-unités de peptides de globine de type α et de deux sous-unités de peptides de globine de type β, ainsi que de fragments d'hème. Le passage de la β-globine de la γ-globine fœtale (HBG1 et HBG2) à la β-globine adulte est un processus de développement qui se produit dans les érythrocytes à peu près au moment de la naissance. L'induction de l'hémoglobine fœtale (HbF) dans les érythrocytes adultes est une stratégie thérapeutique efficace pour la drépanocytose et la β-thalassémie.

Pumilio1 (PUM1) est une nouvelle cible du facteur de transcription maître érythroïde erythroid Krüppel-like factor (EKLF). PUM1 est un membre de la famille Pumilio-Fem3-binding factor (PUF) de protéines de liaison à l'ARN spécifiques à la séquence, agit comme un répresseur post-transcriptionnel en se liant à la région 3' non traduite (3'-UTR) de l'ARN messager (ARNm). Il culmine lors de la différenciation érythroïde terminale et se lie à l'ARNm de la γ-globine fœtale (HBG1) et altère sa stabilité et sa traduction. HBG1 a 2 sites de liaison consensus PUM1 principaux, mais pas HBG2 et les globines adultes. Le renversement de PUM1 entraîne une augmentation robuste du HBF (∼22%) sans affecter les niveaux de β-globine dans les cellules érythroïdes humaines. De plus, le ciblage de PUM1 n'affecte pas l'érythropoïèse, ce qui fournit une stratégie thérapeutique potentiellement sûre et efficace pour la SCD et la β-thalassémie. Il a également été constaté que des taux élevés d'HbF en l'absence d'anémie chez un individu présentant une nouvelle mutation hétérozygote PUM1 dans le domaine de liaison à l'ARN, ce qui suggère que PUM1 est un acteur essentiel lors du changement d'hémoglobine humaine.