Pumilio1 (PUM1)-Expression, Sichelzellenanämie, β-Thalassämie Intermedia

Die Erkrankungen des β-Hämoglobins, der Sichelzellenanämie (SCD) und der β-Thalassämie sind weltweit die Hauptursachen für Morbidität und Mortalität. Diese Krankheiten sind die häufigsten genetischen Störungen weltweit.

SCD ist auf eine einzelne Basenpaar-Punktmutation im β-Globin-Gen zurückzuführen, die zum Ersatz von Glutaminsäure durch Valin in der β-Globin-Kette führt. Die Pathophysiologie steht in direktem Zusammenhang mit der Polymerisation von desoxygeniertem Hämoglobin, was zu einer Kaskade pathologischer Ereignisse führt, darunter Erythrozytensichelbildung, Gefäßverschluss und Hämolyse.

Bei der β-Thalassämie führt eine unzureichende Produktion des β-Globin-Moleküls zu einem Überschuss an freien α-Globin-Ketten, die in Erythroid-Vorläufern ausfallen können, deren Reifung beeinträchtigen und zum Absterben dieser Vorläufer und einer ineffektiven Produktion erythroider Zellen führen können. Infolgedessen kommt es zu einer erheblichen Anämie und die daraus resultierende Ausbreitung erythroider Vorläufer kann zu sekundären Problemen in Knochen und anderen Organen führen.

Das Hämoglobinmolekül ist ein Tetramer, das aus zwei Untereinheiten von α-ähnlichen Globinpeptiden und zwei Untereinheiten von β-ähnlichen Globinpeptiden sowie Hämeinheiten besteht. Der Übergang des β-Globins vom fötalen γ-Globin (HBG1 und HBG2) zum adulten β-Globin ist ein Entwicklungsprozess, der in Erythrozyten etwa zum Zeitpunkt der Geburt stattfindet. Die Induktion von fetalem Hämoglobin (HbF) in erwachsenen Erythrozyten ist eine wirksame Therapiestrategie für SCD und β-Thalassämie.

Pumilio1 (PUM1) ist ein neues Ziel des erythroiden Master-Transkriptionsfaktors Erythroid Krüppel-like Factor (EKLF). PUM1 ist ein Mitglied der Pumilio-Fem3-Bindungsfaktor (PUF)-Familie sequenzspezifischer RNA-bindender Proteine ​​und fungiert als posttranskriptioneller Repressor durch Bindung an die 3'-untranslatierte Region (3'-UTR) der Messenger-RNA (mRNA). Es erreicht seinen Höhepunkt während der Differenzierung des terminalen Erythroids, bindet an die mRNA des fötalen γ-Globins (HBG1) und beeinträchtigt dessen Stabilität und Translation. HBG1 verfügt über zwei zentrale PUM1-Konsensbindungsstellen, HBG2 und adulte Globine jedoch nicht. Der Abbau von PUM1 führt zu einem starken Anstieg des HBF (∼22 %), ohne die β-Globin-Spiegel in menschlichen Erythroidzellen zu beeinflussen. Darüber hinaus hat die gezielte Behandlung von PUM1 keinen Einfluss auf die Erythropoese, was eine potenziell sichere und wirksame Therapiestrategie für SCD und β-Thalassämie darstellt. Außerdem wurde festgestellt, dass bei einem Individuum mit einer neuartigen heterozygoten PUM1-Mutation in der RNA-Bindungsdomäne erhöhte HbF-Spiegel ohne Anämie vorliegen, was darauf hindeutet, dass PUM1 eine entscheidende Rolle beim menschlichen Hämoglobinwechsel spielt.