Pumilio1 (PUM1) uttrykk, sigdcelleanemi, β-thalassemia intermedia

Forstyrrelsene av β-hemoglobin, sigdcellesykdom (SCD) og β-thalassemi, er hovedårsaker til sykelighet og dødelighet over hele verden. Disse sykdommene er de vanligste genetiske lidelsene i verden.

SCD skyldes en enkelt basepar-punktmutasjon i β-globingenet som resulterer i substitusjon av valin med glutaminsyre i β-globinkjeden. Patofysiologien er direkte relatert til polymerisasjon av deoksygenert hemoglobin, noe som fører til en kaskade av patologiske hendelser, inkludert erytrocytter, vaso-okklusjon og hemolyse.

Ved β-thalassemi resulterer utilstrekkelig produksjon av β-globinmolekylet i et overskudd av frie α-globinkjeder som kan utfelles i erytroide forløpere, svekke deres modning og fører til død av disse forløperne og ineffektiv produksjon av erytroide celler. Som et resultat oppstår en betydelig anemi og den påfølgende utvidelsen av erytroide forløpere kan føre til sekundære problemer i bein og andre organer.

Hemoglobinmolekylet er en tetramer sammensatt av to underenheter av α-lignende globinpeptider og to underenheter av β-lignende globinpeptider, sammen med hem-enheter. Bytting av β-globin fra føtalt γ-globin (HBG1 og HBG2) til voksent β-globin er en utviklingsprosess som skjer i erytrocytter rundt fødselstidspunktet. Fetal hemoglobin (HbF) induksjon i voksne erytrocytter er en effektiv terapeutisk strategi for SCD og β-thalassemi.

Pumilio1 (PUM1) er et nytt mål for den erytroide master transkripsjonsfaktoren erythroid Krüppel-lignende faktor (EKLF). PUM1 er medlem av Pumilio-Fem3-bindende faktor (PUF) familie av sekvensspesifikke RNA-bindende proteiner, fungerer som en posttranskripsjonell repressor ved å binde seg til den 3' utranslaterte regionen (3'-UTR) av messenger RNA (mRNA). Det topper seg under terminal erytroiddifferensiering og binder seg til føtalt γ-globin (HBG1) mRNA og svekker dets stabilitet og translasjon. HBG1 har 2 kjerne PUM1 konsensusbindingssteder, men HBG2 og voksne globiner har ikke det. Knockdown av PUM1 fører til en robust økning i HBF (~22%) uten å påvirke β-globinnivåer i humane erytroide celler. Dessuten påvirker ikke målretting av PUM1 erytropoese, noe som gir en potensielt sikker og effektiv terapeutisk strategi for SCD og β-thalassemi. Det ble også funnet at forhøyede HbF-nivåer i fravær av anemi hos et individ med en ny heterozygot PUM1-mutasjon i det RNA-bindende domenet, noe som antyder at PUM1 er en kritisk aktør under human hemoglobinbytte.