TROP2 CAR 工程化 IL15 转导的脐带血来源的 NK 细胞腹膜内输送用于治疗铂耐药性卵巢癌、中肾样腺癌和胰腺癌的研究

纳入标准：

1. 受试者必须年满 18 岁。
2. 受试者必须愿意并且能够提供知情同意。
3. 受试者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态必须为 0 或 1。

4. 如果至少满足以下条件之一，女性参与者就有资格参加：

   1. 不是附录 1 中定义的具有生育能力的女性 (WOCBP)
   2. 同意在治疗期间以及最后一次研究治疗后至少 3 个月内遵循附录 1 中的避孕指南的 WOCBP。
5. 受试者必须存在根据修订版 RECIST v1.1 标准定义的可测量疾病，并且腹膜腔或腹膜后淋巴结存在疾病。 只要腹膜腔或腹膜后存在转移灶，腹膜腔外的疾病就被允许。
6. 受试者肿瘤必须通过免疫组织化学证明至少 1+ TROP2 表达。
7. 受试者在开始淋巴细胞清除化疗时必须距上次细胞毒性化疗至少 3 周。
8. 受试者必须愿意接受腹腔内端口放置和预定的腹膜液和外周血抽取。
9. 受试者必须具有下表（表 1）中定义的足够的器官功能。 样本必须在研究治疗开始前 10 天内采集。

表格1。 足够的器官功能实验室值 全身功能测试实验室值 血液学绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥1500/μL 血小板 ≥100,000/μL 血红蛋白 ≥8.0 g/dL（允许输血）a Cockroft-Gault 测定的肾肌酐或肌酐清除率 (CrCl)

• 1.5 倍 ULNb

  • 对于肌酐 > 1.5 x ULNb 的参与者，30 mL/min 肝脏 总胆红素 ≤1.5 x ULN 或直接胆红素 ≤ULN 对于总胆红素水平 >1.5 x ULN 的参与者 AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤2.5 x ULN (≤5 x ULN（有肝转移的参与者）） 凝血 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 x ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在预期治疗范围内使用抗凝剂 ALT (SGPT) = 丙氨酸转氨酶（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶）；AST (SGOT) = 天冬氨酸转氨酶（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶）； GFR=肾小球滤过率； ULN=正常上限。

    1. 必须满足标准，不依赖促红细胞生成素，并且在筛选试验的最后 2 周内未输注浓集红细胞 (pRBC)。 参与者可能正在服用稳定剂量的促红细胞生成素（≥约 3 个月）。

    2. 血清肌酐和肌酐清除率 (CrCl) 应根据机构标准进行解释和计算。

       注：该表包括定义治疗资格的实验室值要求；实验室值要求应根据当地具体化疗管理法规和指南进行调整。

       纳入标准：

       卵巢癌：

       1. 受试者必须进行组织学检查，确认高级别浆液性卵巢/腹膜/输卵管癌的诊断，并在 MD 安德森癌症中心进行病理学检查。
       2. 受试者之前必须至少经历过两次化疗失败（即 一线辅助化疗加上针对复发/进展性疾病的额外一线），或患有铂耐药性疾病，定义为含铂药物治疗后疾病进展或在先前接受含铂化疗方案给药后 180 天内复发。

       3. 为了符合资格，种系/体细胞 BRCA1/2 突变携带者应事先接受过 PARPi 治疗。

          中肾样腺癌：

       1. 组织学确诊为源自女性生殖道或腹膜内层的中肾样腺癌 (MLA)（包括子宫内膜异位症引起的 MLA），并在 MD 安德森癌症中心进行病理学检查。

       2. 受试者必须在之前的至少一种含铂化疗中失败。

          胰腺癌：

       1. 经组织学确诊为胰腺导管腺癌或壶腹型癌的受试者

       2. 接受 FOLFIRINOX 和/或基于吉西他滨的治疗后出现疾病进展的受试者

          排除标准：

       1. 在研究的预计持续时间内怀孕、哺乳或预期怀孕，从筛查访视开始到最后一次试验治疗剂量后 3 个月。

          如果WOCBP入院前72小时内尿妊娠试验呈阳性，但无法确诊为阴性，则需要进行血清妊娠试验（见附录1）。

       2. 在开始淋巴细胞清除化疗后 4 周内接受过全身抗癌治疗，包括研究药物。

       3. 参与者必须从先前治疗导致的所有 AE 中恢复至 ≤ 1 级或基线。

          患有 ≤ 2 级神经病、脱发或其他不相关 AE 的参与者可根据 PI 的判断被视为符合资格。 如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预引起的毒性和/或并发症中充分恢复。

       4. 在研究干预开始后 2 周内已接受过先前的放射治疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复，不需要皮质类固醇，并且没有患过放射性肺炎。 对于非中枢神经系统 (CNS) 疾病的姑息性放射（≤2 周的放射治疗）允许 1 周的清除。

       5. 在第一剂研究药物之前 30 天内接种过活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下疫苗：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗（BCG）和伤寒疫苗。

          注射用季节性流感疫苗一般为灭活病毒疫苗，是允许的；然而，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，不允许使用。

       6. 目前正在接受另一种研究药物或在第一剂研究干预前 4 周内使用过研究装置。 已进入研究性研究随访阶段的参与者只要在上次研究药物最后一次给药后 4 周内即可参加。
       7. 诊断为免疫缺陷或在首次服用研究药物前 7 天内接受慢性全身类固醇治疗（每日剂量超过 10 mg 泼尼松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
       8. 有第二种恶性肿瘤病史，除非已完成潜在治愈性治疗并且 2 年内没有恶性肿瘤证据。 该时间要求不适用于成功彻底切除皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、原位宫颈癌或其他原位癌症的参与者。
       9. 已知的活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的参与者可以参加，只要他们放射学稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展证据（注意重复成像应在研究筛选期间进行）、临床稳定并且不需要类固醇治疗至少在第一剂研究干预前 14 天。
       10. 过去 2 年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 允许替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）。
       11. 需要类固醇的间质性肺疾病史或目前患有肺炎/间质性肺疾病。
       12. 活动性感染需要全身治疗。
       13. 已知的不受控制的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。 HIV 感染且病毒载量无法检测到的患者可以参加。
       14. 已知慢性乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染史。
       15. 已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
       16. 任何状况、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能会混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或者不符合受试者参与研究的最佳利益治疗研究者的意见。
       17. 已知的精神或药物滥用疾病会干扰对试验要求的配合。
       18. 已接受同种异体组织/实体器官移植。
       19. 首次接受研究干预后 12 个月内出现临床显着的心血管疾病，包括纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死、脑血管事件或与血流动力学不稳定相关的心律失常。 注意：药物控制的心律失常是允许的。
       20. QTcF 间期延长至 >480 ms
       21. 出血或血栓性疾病或有严重出血风险的受试者。 已知患有深静脉血栓/肺栓塞且正在接受适当抗凝治疗的受试者符合资格。
       22. 肿瘤包裹或侵入主要血管或肿瘤内空化的放射线证据。
       23. 活动性腹膜炎或憩室炎
       24. 主治医生认为，有病史或手术史，患者不适合进行腹膜内治疗。 例子包括手术记录的广泛腹膜内粘连或大量腹水。
       25. 生物治疗引起的严重过敏反应史（例如 单克隆抗体）