Untersuchung von TROP2 CAR-manipulierten IL15-transduzierten NK-Zellen aus Nabelschnurblut, die intraperitoneal verabreicht werden, zur Behandlung von platinresistentem Eierstockkrebs, mesonephrischem Adenokarzinom und Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
2. Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, eine Einverständniserklärung abzugeben.
3. Die Probanden müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben.

4. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) gemäß Definition in Anhang 1
   2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 1 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
5. Bei den Probanden muss eine messbare Erkrankung gemäß der Definition des modifizierten RECIST v1.1-Kriteriums vorliegen und eine Erkrankung in der Bauchhöhle oder in den retroperitonealen Lymphknoten vorliegen. Eine Erkrankung außerhalb der Bauchhöhle ist zulässig, solange Metastasen innerhalb der Bauchhöhle oder des Retroperitoneums vorhanden sind.
6. Subjekttumoren müssen durch Immunhistochemie eine TROP2-Expression von mindestens 1+ aufweisen.
7. Die Probanden müssen zum Zeitpunkt des Beginns der lymphodepletierenden Chemotherapie mindestens 3 Wochen von der letzten zytotoxischen Chemotherapie entfernt sein.
8. Die Probanden müssen bereit sein, sich einer intraperitonealen Portplatzierung und geplanten Entnahmen von Peritonealflüssigkeit und peripherem Blut zu unterziehen.
9. Die Probanden müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie in der folgenden Tabelle definiert (Tabelle 1). Die Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.

Tabelle 1. Angemessene Organfunktions-Laborwerte Systemischer Funktionstest-Laborwert Hämatologische Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/µL Blutplättchen ≥100.000/µL Hämoglobin ≥8,0 g/dl (Transfusion ist erlaubt)a Renales Kreatinin ODER Kreatinin-Clearance (CrCl) nach Cockroft-Gault

• 1,5 x ULNb

  • 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatinin > 1,5 x ULNb Hepatisches Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen) Koagulation International Normalised Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des beabsichtigten therapeutischen Bereichs liegt Verwendung von Antikoagulanzien ALT (SGPT) = Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase); AST (SGOT) = Aspartat-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase); GFR = glomeruläre Filtrationsrate; ULN = Obergrenze des Normalwerts.

    1. Die Kriterien müssen ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen nach dem Screening-Test erfüllt werden. Die Teilnehmer können eine stabile Dosis Erythropoietin erhalten (≥ etwa 3 Monate).

    2. Serumkreatinin und Kreatinin-Clearance (CrCl) sollten gemäß institutionellem Standard interpretiert und berechnet werden.

       Hinweis: Diese Tabelle enthält die anspruchsbestimmenden Laborwertanforderungen für die Behandlung; Die Laborwertanforderungen sollten gemäß den örtlichen Vorschriften und Richtlinien für die Verabreichung spezifischer Chemotherapien angepasst werden.

       Einschlusskriterien:

       Eierstockkrebs:

       1. Die Probanden müssen über eine Histologie verfügen, die die Diagnose eines hochgradigen serösen Eierstock-/Peritoneal-/Eileiterkrebses bestätigt, wobei die Pathologie im MD Anderson Cancer Center überprüft wurde.
       2. Bei den Probanden müssen mindestens zwei vorangegangene Chemotherapielinien fehlgeschlagen sein (d. h. adjuvante Erstlinien-Chemotherapie plus eine zusätzliche Linie für rezidivierende/fortschreitende Erkrankung) oder eine platinresistente Erkrankung haben, definiert als Krankheitsprogression unter einem platinhaltigen Wirkstoff oder Wiederauftreten innerhalb von 180 Tagen nach der vorherigen Gabe eines platinhaltigen Chemotherapeutikums.

       3. Um teilnahmeberechtigt zu sein, sollten Keimbahn-/somatische BRCA1/2-Mutationsträger zuvor eine PARPi-Therapie erhalten haben.

          Mesonephrisches Adenokarzinom:

       1. Eine Histologie, die die Diagnose eines mesonephrischen Adenokarzinoms (MLA) bestätigt, das aus dem weiblichen Fortpflanzungstrakt oder der Bauchfellschleimhaut stammt (einschließlich MLA aufgrund von Endometriose), wobei die Pathologie am MD Anderson Cancer Center überprüft wurde.

       2. Bei den Probanden muss mindestens eine vorherige Linie einer platinhaltigen Chemotherapie versagt haben.

          Bauchspeicheldrüsenkrebs:

       1. Probanden mit histologisch bestätigter Diagnose eines duktalen Adenokarzinoms des Pankreas oder eines Karzinoms vom Ampullentyp

       2. Personen, deren Erkrankung nach einer Erstbehandlung mit FOLFIRINOX und/oder einer auf Gemcitabin basierenden Therapie fortschreitet

          Ausschlusskriterien:

       1. Schwanger, stillend oder in Erwartung einer Schwangerschaft innerhalb der geplanten Studiendauer, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Probebehandlung.

          Wenn ein WOCBP innerhalb von 72 Stunden vor der Krankenhauseinweisung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat, der nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich (siehe Anhang 1).

       2. Hat innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie eine systemische Krebstherapie einschließlich Prüfpräparaten erhalten.

       3. Die Teilnehmer müssen sich von allen Nebenwirkungen aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben.

          Teilnehmer mit Neuropathie ≤ Grad 2, Alopezie oder anderen nicht relevanten Nebenwirkungen können nach Ermessen des PI als teilnahmeberechtigt gelten. Wenn sich ein Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

       4. Hat innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienintervention zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht zentralen Nervensystems (ZNS) ist eine einwöchige Auswaschphase zulässig.

       5. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varicella/Zoster- (Windpocken), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhusimpfstoff.

          Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind in der Regel abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.

       6. Erhält derzeit ein anderes Prüfpräparat oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention ein Prüfgerät verwendet. Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, sofern vier Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen sind.
       7. Diagnose einer Immunschwäche oder Erhalt einer chronischen systemischen Steroidtherapie (bei einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder einer anderen Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
       8. Anamnese eines zweiten Malignoms, es sei denn, die potenziell heilende Behandlung wurde abgeschlossen, ohne dass seit 2 Jahren Anzeichen eines Malignoms vorliegen. Die Zeitanforderung gilt nicht für Teilnehmer, die sich einer erfolgreichen endgültigen Resektion eines Basalzellkarzinoms der Haut, eines Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines oberflächlichen Blasenkrebses, eines In-situ-Gebärmutterhalskrebses oder anderer In-situ-Krebsarten unterzogen haben.
       9. Bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. seit mindestens 4 Wochen keine Anzeichen einer Progression durch wiederholte Bildgebung aufweisen (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studienscreenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil sind und keine Steroidbehandlung erforderlich ist mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
       10. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) ist zulässig.
       11. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, die Steroide erforderte oder eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung aufweist.
       12. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
       13. Bekannte Vorgeschichte einer unkontrollierten HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus). Teilnehmen können Patienten mit einer HIV-Infektion und nicht nachweisbarer Viruslast.
       14. Bekannte Vorgeschichte einer chronischen Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virusinfektion.
       15. Bekannte Vorgeschichte aktiver Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis).
       16. Anamnese oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme an der Studie liegen könnten Meinung des behandelnden Prüfers.
       17. Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
       18. Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation.
       19. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Dosis der Studienintervention, einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebralem Gefäßereignis oder Herzrhythmusstörung im Zusammenhang mit hämodynamischer Instabilität. Hinweis: Eine medizinisch kontrollierte Herzrhythmusstörung wäre zulässig.
       20. Verlängerung des QTcF-Intervalls auf >480 ms
       21. Blutungs- oder Thrombosestörungen oder Personen mit einem Risiko für schwere Blutungen. Teilnahmeberechtigt sind Personen mit bekannter tiefer Venenthrombose/Lungenembolie, die sich einer geeigneten Antikoagulationsbehandlung unterziehen.
       22. Röntgenologischer Nachweis einer Tumorumhüllung oder Invasion eines großen Blutgefäßes oder einer intratumoralen Kavitation.
       23. Aktive Peritonitis oder Divertikulitis
       24. Medizinische oder chirurgische Vorgeschichte, die nach Ansicht des behandelnden Arztes dazu führen würde, dass das Subjektive kein geeigneter Kandidat für eine intraperitoneale Therapie ist. Beispiele wären chirurgisch dokumentierte ausgedehnte intraperitoneale Adhäsionen oder großvolumiger Aszites.
       25. Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen unter biologischer Therapie (z. B. monoklonale Antikörper)