Studie av TROP2 CAR-konstruerade IL15-transducerade navelsträngsblod-härledda NK-celler levererade intraperitonealt för hantering av platinaresistent äggstockscancer, mesonefriliknande adenokarcinom och pankreascancer

Inklusionskriterier:

1. Ämnen måste vara 18 år eller äldre.
2. Försökspersoner måste vara villiga och kunna ge informerat samtycke.
3. Försökspersoner måste ha prestationsstatusen 0 eller 1 för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

4. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om minst ett av följande villkor gäller:

   1. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i bilaga 1
   2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsriktlinjerna i bilaga 1 under behandlingsperioden och i minst 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
5. Försökspersonerna måste ha en mätbar sjukdom som definieras av modifierat RECIST v1.1-kriterium och ha sjukdom närvarande i peritonealhålan eller retroperitoneala lymfkörtlar. Sjukdom utanför peritonealhålan är tillåten så länge som metastaser finns i peritonealhålan eller retroperitoneum.
6. Patienttumörer måste visa minst 1+ TROP2-uttryck genom immunhistokemi.
7. Försökspersonerna måste vara minst 3 veckor från den senaste cytotoxiska kemoterapin vid tidpunkten för start av lymfodpletterande kemoterapi.
8. Försökspersonerna måste vara villiga att genomgå intraperitoneal portplacering och schemalagda peritonealvätske- och perifert blodtappningar.
9. Försökspersonerna måste ha adekvat organfunktion enligt definitionen i följande tabell (tabell 1). Prover måste tas inom 10 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.

Bord 1. Tillräcklig organfunktion Laboratorievärden Systemisk funktionstest Laboratorievärde Hematologiskt Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/µL Trombocyter ≥100 000/µL Hemoglobin ≥8,0 g/dL (transfusion är tillåten)a Renal Creatinine-clearing genom COR (Creatinine-clearance)

• 1,5 x ULNb

  • 30 ml/min för deltagare med kreatinin > 1,5 x ULNb Hepatisk totalbilirubin ≤1,5 ​​x ULN ELLER direkt bilirubin ≤ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 x ULN AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤2,5 x 5 ULN x ULN för deltagare med levermetastaser) Koagulation International normalized ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT är inom det terapeutiska intervallet av det avsedda intervallet användning av antikoagulantia ALT (SGPT) = alaninaminotransferas (serumglutaminsyra pyrodruvstransaminas);AST (SGOT)=aspartataminotransferas (serumglutaminsyraoxaloättiksyratransaminas); GFR=glomerulär filtreringshastighet; ULN=övre normalgräns.

    1. Kriterierna måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan transfusion av packade röda blodkroppar (pRBC) inom de senaste 2 veckorna efter screeningtestet. Deltagarna kan ha en stabil dos av erytropoietin (≥ cirka 3 månader).

    2. Serumkreatinin och kreatininclearance (CrCl) ska tolkas och beräknas enligt institutionell standard.

       Obs: Denna tabell innehåller krav på laboratorievärde som definierar behörighet för behandling; Kraven på laboratorievärden bör anpassas enligt lokala föreskrifter och riktlinjer för administrering av specifika kemoterapier.

       Inklusionskriterier:

       Äggstockscancer:

       1. Försökspersonerna måste ha en histologi som bekräftar diagnosen höggradig serös äggstockscancer/peritoneal/äggledarcancer med patologi granskad vid MD Anderson Cancer Center.
       2. Försökspersoner måste ha misslyckats med minst två tidigare rader av kemoterapi (dvs. frontlinje adjuvant kemoterapi plus ytterligare en linje för återkommande/progressiv sjukdom), eller har platinaresistent sjukdom definierad som sjukdomsprogression på ett platinainnehållande medel eller återfall inom 180 dagar efter föregående dos av en platinainnehållande kemoterapeutisk regim.

       3. För att vara berättigade bör bärare av bakterielinje/somatisk BRCA1/2-mutation ha fått PARPi-behandling tidigare.

          Mesonefriliknande adenokarcinom:

       1. En histologi som bekräftar diagnosen mesonefrisk-liknande adenokarcinom (MLA) som härrör från den kvinnliga reproduktionskanalen eller bukhinnan (inklusive MLA som härrör från endometrios) med patologi granskad vid MD Anderson Cancer Center.

       2. Försökspersoner måste ha misslyckats med minst en tidigare linje av platina-innehållande kemoterapi.

          Bukspottskörtelcancer:

       1. Försökspersoner med histologiskt bekräftad diagnos av pankreatisk duktalt adenokarcinom eller ampulärt karcinom

       2. Försökspersoner som har progressiv sjukdom efter att ha fått initial behandling med antingen FOLFIRINOX och/eller en gemcitabinbaserad behandling

          Exklusions kriterier:

       1. Gravid, ammar eller förväntar sig att bli gravid inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 3 månader efter den sista dosen av försöksbehandlingen.

          Om en WOCBP har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före sjukhusinläggning som inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas (se bilaga 1).

       2. Har fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor efter det att lymfodpletande kemoterapi påbörjats.

       3. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤ grad 1 eller baslinje.

          Deltagare med ≤ grad 2 neuropati, alopeci eller andra icke-relevanta biverkningar kan anses vara kvalificerade enligt PI:s bedömning. Om en deltagare genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas.

       4. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter start av studieintervention. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS).

       5. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin.

          Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; Emellertid är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

       6. Får för närvarande ett annat prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention. Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie får delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet.
       7. Diagnos av immunbrist eller få kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
       8. En andra malignitet i anamnesen, såvida inte potentiellt kurativ behandling har avslutats utan tecken på malignitet under 2 år. Tidskravet gäller inte deltagare som genomgått framgångsrik definitiv resektion av basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, in situ livmoderhalscancer eller andra in-situ cancerformer.
       9. Kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser får delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling för minst 14 dagar före första dos av studieintervention.
       10. Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) är tillåten.
       11. Historik av interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
       12. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
       13. Känd historia av okontrollerad infektion med humant immunbristvirus (HIV). Patienter med HIV-infektion och odetekterbar virusmängd kan delta.
       14. Känd historia av kronisk hepatit B- eller hepatit C-virusinfektion.
       15. Känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
       16. Historik eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, i den behandlande utredarens yttrande.
       17. Kända psykiatriska eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
       18. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
       19. Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom inom 12 månader från första dos av studieintervention, inklusive New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, instabil angina, hjärtinfarkt, cerebral vaskulär händelse eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet. Obs: medicinskt kontrollerad arytmi skulle vara tillåten.
       20. Förlängning av QTcF-intervall till >480 ms
       21. Blödning eller trombotiska störningar eller personer med risk för svår blödning. Personer med känd djup ventrombos/lungemboli som är under lämplig antikoagulationsbehandling är berättigade.
       22. Röntgenbevis på tumörinkapsling eller invasion av ett större blodkärl, eller intratumoral kavitation.
       23. Aktiv peritonit eller divertikulit
       24. Medicinsk eller kirurgisk historia som enligt den behandlande läkarens åsikt skulle göra att det subjektiva inte är en lämplig kandidat för intraperitoneal terapi. Exempel skulle inkludera kirurgiskt dokumenterade omfattande intraperitoneala adhesioner eller ascites med stor volym.
       25. Anamnes med allvarlig överkänslighetsreaktion med biologisk behandling (t. monoklonala antikroppar)