Исследование TROP2 CAR-инженерных IL15-трансдуцированных NK-клеток, полученных из пуповинной крови, доставляемых внутрибрюшинно для лечения резистентного к платине рака яичников, мезонефроподобной аденокарциномы и рака поджелудочной железы

Критерии включения:

1. Субъекты должны быть старше 18 лет.
2. Субъекты должны быть готовы и способны дать информированное согласие.
3. Субъекты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

4. Женщина-участник имеет право на участие, если выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 1
   2. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции, изложенным в Приложении 1, в течение периода лечения и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
5. Субъекты должны иметь поддающееся измерению заболевание, как определено модифицированным критерием RECIST v1.1, и иметь заболевание, присутствующее в брюшной полости или забрюшинных лимфатических узлах. Заболевание вне брюшной полости допускается при наличии метастазов в брюшной полости или забрюшинном пространстве.
6. Субъектные опухоли должны демонстрировать как минимум 1+ экспрессию TROP2 с помощью иммуногистохимии.
7. Субъектам должно быть не менее 3 недель после последней цитотоксической химиотерапии на момент начала лимфодеплетирующей химиотерапии.
8. Субъекты должны быть готовы к установке внутрибрюшинного порта и запланированному забору перитонеальной жидкости и периферической крови.
9. Субъекты должны иметь адекватную функцию органов, как указано в следующей таблице (таблица 1). Образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого лечения.

Таблица 1. Адекватная функция органов Лабораторные показатели Системные функциональные тесты Лабораторные показатели Гематологические Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1500/мкл Тромбоциты ≥100 000/мкл Гемоглобин ≥8,0 г/дл (переливание разрешено)a Почечный креатинин ИЛИ клиренс креатинина (CrCl) по Кокрофту-Голту

• 1,5 х ВГНb

  • 30 мл/мин для участников с уровнем креатинина > 1,5 x ВГНb Общий билирубин в печени ≤1,5 ​​x ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 x ВГН АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 x ВГН (≤5 x ВГН для участников с метастазами в печень) Коагуляция Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах предполагаемого терапевтического диапазона использование антикоагулянтов АЛТ (SGPT) = аланинаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза); AST (SGOT) = аспартатаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза); СКФ = скорость клубочковой фильтрации; ВГН=верхний предел нормы.

    1. Критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель скринингового теста. Участники могут принимать стабильную дозу эритропоэтина (примерно ≥ 3 месяцев).

    2. Креатинин сыворотки и клиренс креатинина (CrCl) следует интерпретировать и рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.

       Примечание. В эту таблицу включены требования к лабораторным показателям, определяющим приемлемость лечения; требования к лабораторным значениям должны быть адаптированы в соответствии с местными нормами и рекомендациями по проведению конкретных видов химиотерапии.

       Критерии включения:

       Рак яичников:

       1. Субъекты должны иметь гистологию, подтверждающую диагноз серозного рака яичников / брюшины / фаллопиевой трубы высокой степени злокачественности, с патологией, рассмотренной в онкологическом центре им. М. Д. Андерсона.
       2. Субъекты должны были не пройти как минимум две предыдущие линии химиотерапии (т. передняя адъювантная химиотерапия плюс одна дополнительная линия при рецидивирующем/прогрессирующем заболевании), или имеют резистентное к платине заболевание, определяемое как прогрессирование заболевания на фоне химиотерапии, содержащей платину, или рецидив в течение 180 дней после предшествующей дозы химиотерапевтического режима, содержащего платину.

       3. Чтобы иметь право на участие, носители зародышевой/соматической мутации BRCA1/2 должны были пройти предшествующую терапию PARPi.

          Мезонефроподобная аденокарцинома:

       1. Гистология, подтверждающая диагноз мезонефроподобной аденокарциномы (MLA), происходящей из женских половых путей или слизистой оболочки брюшины (включая MLA, возникающую в результате эндометриоза), с патологией, рассмотренной в онкологическом центре MD Anderson.

       2. Субъекты должны были потерпеть неудачу по крайней мере в одной предшествующей линии платиносодержащей химиотерапии.

          Рак поджелудочной железы:

       1. Субъекты с гистологически подтвержденным диагнозом аденокарциномы протоков поджелудочной железы или карциномы ампулярного типа.

       2. Субъекты с прогрессирующим заболеванием после первоначального лечения либо FOLFIRINOX, либо терапией на основе гемцитабина.

          Критерий исключения:

       1. Беременные, кормящие грудью или ожидающие зачатия в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 3 месяцев после последней дозы пробного лечения.

          Если у WOCBP в течение 72 часов до госпитализации положительный тест мочи на беременность, который не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется тест на беременность сыворотки (см. Приложение 1).

       2. Получал системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 4 недель после начала лимфодеплетирующей химиотерапии.

       3. Участники должны оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня.

          Участники с нейропатией ≤ 2 степени, алопецией или другими не относящимися к делу НЯ могут считаться подходящими по усмотрению PI. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.

       4. Получил предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).

       5. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа.

          Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; Однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

       6. Получает в настоящее время другой исследуемый препарат или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
       7. Диагноз иммунодефицита или получение хронической системной стероидной терапии (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
       8. Наличие в анамнезе второго злокачественного новообразования, за исключением случаев, когда потенциально излечивающее лечение было завершено без признаков злокачественного новообразования в течение 2 лет. Требование по времени не распространяется на участников, перенесших успешную окончательную резекцию базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ или других видов рака in situ.
       9. Известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
       10. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) разрешена.
       11. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, требующее приема стероидов или имеющего текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
       12. Активная инфекция, требующая системной терапии.
       13. Известная история неконтролируемой инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Могут участвовать пациенты с ВИЧ-инфекцией и неопределяемой вирусной нагрузкой.
       14. Известный анамнез хронического вирусного гепатита В или гепатита С.
       15. Известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
       16. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя.
       17. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
       18. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
       19. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение 12 месяцев после первой дозы исследуемого вмешательства, включая застойную сердечную недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения или сердечную аритмию, связанную с гемодинамической нестабильностью. Примечание: допускается медикаментозно контролируемая аритмия.
       20. Удлинение интервала QTcF до >480 мс
       21. Кровотечение или тромботические расстройства или субъекты с риском сильного кровотечения. Субъекты с известным тромбозом глубоких вен/легочной эмболией, находящиеся на соответствующем антикоагулянтном лечении, подходят.
       22. Рентгенологические признаки обволакивания опухолью или инвазии крупных кровеносных сосудов или внутриопухолевых полостей.
       23. Активный перитонит или дивертикулит
       24. Медицинский или хирургический анамнез, который, по мнению лечащего врача, делает пациента неподходящим кандидатом для внутрибрюшинной терапии. Примеры могут включать подтвержденные хирургическим путем обширные внутрибрюшинные спайки или асцит большого объема.
       25. Тяжелая реакция гиперчувствительности на биологическую терапию в анамнезе (например, моноклональные антитела)