A TROP2 CAR által kifejlesztett IL15 transzdukált köldökzsinórvérből származó NK-sejtek intraperitoneális bejuttatása platinarezisztens petefészekrák, mezonefrikus típusú adenokarcinóma és hasnyálmirigyrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. Az alanyoknak 18 éves vagy idősebbnek kell lenniük.
2. Az alanyoknak hajlandónak és képesnek kell lenniük tájékozott beleegyezés megadására.
3. Az alanyoknak 0 vagy 1 értékű East Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusszal kell rendelkezniük.

4. Egy női résztvevő akkor jogosult a részvételre, ha az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

   1. Nem fogamzóképes nő (WOCBP), az 1. függelékben meghatározottak szerint
   2. Egy WOCBP, aki vállalja, hogy betartja az 1. függelékben található fogamzásgátlási irányelveket a kezelési időszak alatt és legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után.
5. Az alanyoknak mérhető betegséggel kell rendelkezniük a módosított RECIST v1.1 kritérium által meghatározottak szerint, valamint a peritoneális üregben vagy a retroperitoneális nyirokcsomókban. A peritoneális üregen kívüli betegségek mindaddig megengedettek, amíg metasztázisok vannak jelen a hasüregben vagy a retroperitoneumban.
6. Az alany tumoroknak legalább 1+ TROP2 expressziót kell kimutatniuk immunhisztokémiával.
7. Az alanyoknak legalább 3 héttel kell eltelniük az utolsó citotoxikus kemoterápia után a lymphodepleting kemoterápia megkezdésekor.
8. Az alanyoknak hajlandónak kell lenniük intraperitoneális port elhelyezésére, valamint ütemezett peritoneális folyadék- és perifériás vérvételre.
9. Az alanyoknak megfelelő szervműködéssel kell rendelkezniük az alábbi táblázatban meghatározottak szerint (1. táblázat). A mintákat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül kell begyűjteni.

Asztal 1. Megfelelő szervfunkció laboratóriumi értékek Szisztémás funkcióteszt Laboratóriumi érték Hematológiai Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/µL Thrombocyta ≥100 000/µL Hemoglobin ≥8,0 g/dl (transzfúzió megengedett)a Koordináció ORCreatinftinl

• 1,5 x ULNb

  • 30 ml/perc azoknál a résztvevőknél, akiknél a kreatinin > 1,5 x ULNb Máj összbilirubin ≤ 1,5 x ULN VAGY direkt bilirubin ≤ULN azoknál a résztvevőknél, akiknél az összbilirubin > 1,5 x ULN AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 2,5 x ULN) x ULN májmetasztázisos résztvevők esetén) Alvadás Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT a tervezett terápiás tartományon belül van antikoagulánsok alkalmazása ALT (SGPT) = alanin aminotranszferáz (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz);AST (SGOT)=aszpartát-aminotranszferáz (szérum glutamin-oxaloecet-transzamináz); GFR = glomeruláris filtrációs sebesség; ULN = a normál érték felső határa.

    1. A kritériumoknak az eritropoetin-függőség és a vörösvértest-transzfúzió (pRBC) nélkül kell teljesülniük a szűrővizsgálat utolsó 2 hetében. A résztvevők stabil adag eritropoetint kaphatnak (≥ körülbelül 3 hónapig).

    2. A szérum kreatinint és a kreatinin-clearance-t (CrCl) intézményi standard szerint kell értelmezni és kiszámítani.

       Megjegyzés: Ez a táblázat tartalmazza a kezelésre vonatkozó alkalmasságot meghatározó laboratóriumi értékkövetelményeket; a laboratóriumi értékekre vonatkozó követelményeket az adott kemoterápiák alkalmazására vonatkozó helyi előírásoknak és irányelveknek megfelelően kell módosítani.

       Bevételi kritériumok:

       Petefészekrák:

       1. Az alanyoknak rendelkezniük kell a magas fokú savós petefészek-/peritoneális/petevezetőrák diagnózisát megerősítő szövettannal, amelynek patológiáját az MD Anderson Cancer Centerben vizsgálták.
       2. Az alanyoknak legalább két korábbi kemoterápiás vonalon sikertelennek kell lenniük (pl. frontvonal adjuváns kemoterápia plusz egy további vonal a visszatérő/progresszív betegséghez), vagy olyan platinarezisztens betegségben szenvednek, mint a betegség progressziója platinatartalmú szer hatására, vagy a platinatartalmú kemoterápiás sémát megelőző 180 napon belüli kiújulás.

       3. Az alkalmassághoz a csíravonal/szomatikus BRCA1/2 mutációt hordozóknak előzetes PARPi-kezelésben kell részesülniük.

          Mesonephric-szerű adenokarcinóma:

       1. Az MD Anderson Cancer Centerben felülvizsgált patológiás szövettan a női reproduktív traktusból vagy a peritoneális nyálkahártyából származó mesonephric-like adenocarcinoma (MLA) diagnózisát igazolja (beleértve az endometriózisból származó MLA-t is).

       2. Az alanyoknak legalább egy korábbi platinatartalmú kemoterápia során sikertelennek kell lenniük.

          Hasnyálmirigyrák:

       1. Szövettanilag megerősített pancreas ductalis adenocarcinoma vagy ampulláris típusú karcinóma diagnózisával rendelkező alanyok

       2. Azok az alanyok, akiknél a kezdeti FOLFIRINOX-kezelést és/vagy gemcitabin-alapú kezelést követően progresszív betegségük van.

          Kizárási kritériumok:

       1. Terhes, szoptató vagy teherbe esést váró a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 3 hónapig.

          Ha a WOCBP vizelet terhességi tesztje a kórházi felvételt megelőző 72 órán belül pozitív, és nem erősíthető meg negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség (lásd 1. függelék).

       2. Szisztémás rákellenes terápiában részesült, beleértve a vizsgálati szereket is, a limfodepletáló kemoterápia megkezdését követő 4 héten belül.

       3. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápiák következtében fellépő összes nemkívánatos eseményből ≤ 1. fokozatra vagy az alapvonalra.

          A ≤ 2. fokozatú neuropátiában, alopeciában vagy más nem releváns mellékhatásban szenvedő résztvevők a PI belátása szerint jogosultak. Ha egy résztvevő jelentős műtéten esett át, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.

       4. A vizsgálati beavatkozás kezdetétől számított 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri (CNS) betegségek palliatív besugárzása esetén (≤2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett.

       5. Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina.

          A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; Az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) azonban élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.

       6. Jelenleg egy másik vizsgálati szert kap, vagy vizsgálati eszközt használt a vizsgálati beavatkozás első adagja előtti 4 héten belül. Azok a résztvevők, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig vehetnek részt, amíg az előző vizsgálati szer utolsó adagja után 4 hét eltelt.
       7. Immunhiány diagnosztizálása vagy krónikus szisztémás szteroid terápia (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív terápia 7 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
       8. Második rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve, ha a potenciálisan gyógyító kezelést úgy fejezték be, hogy 2 évig nem mutatkozott rosszindulatú daganat. Az időigény nem vonatkozik azokra a résztvevőkre, akiknél a bőr bazálissejtes karcinóma, laphámsejtes karcinóma, felületi húgyhólyagrák, in situ méhnyakrák vagy más in situ rákos megbetegedések eredményes végleges reszekciója esett át.
       9. Ismert aktív központi idegrendszeri metasztázisok és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz nem mutatnak progressziót legalább 4 hétig ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyzendő, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és nem igényelnek szteroid kezelést legalább 14 nappal a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt.
       10. Aktív autoimmun betegség, amely az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényelt (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) megengedett.
       11. Intersticiális tüdőbetegség anamnézisében, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van.
       12. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
       13. Ismert kontrollálatlan humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés. HIV-fertőzött és nem észlelhető vírusterhelésű betegek is részt vehetnek.
       14. Krónikus hepatitis B vagy Hepatitis C vírusfertőzés ismert anamnézisében.
       15. Aktív tuberkulózis (Bacillus Tuberculosis) ismert anamnézisében.
       16. Bármilyen állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés előzményei vagy jelenlegi bizonyítékai, amelyek megzavarhatják a vizsgálat eredményeit, megzavarhatják a vizsgálati alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja a vizsgálati alany legjobb érdekét, hogy részt vegyen a vizsgálatban. a kezelő vizsgáló véleménye.
       17. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
       18. Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át.
       19. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség a vizsgálati beavatkozás első adagjától számított 12 hónapon belül, beleértve a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenséget, instabil anginát, szívinfarktust, agyi érrendszeri eseményt vagy hemodinamikai instabilitással összefüggő szívritmuszavart. Megjegyzés: orvosilag ellenőrzött aritmia megengedett.
       20. A QTcF intervallum meghosszabbítása >480 ms-ra
       21. Vérzéses vagy trombózisos rendellenességek vagy súlyos vérzés kockázatának kitett személyek. Az ismert mélyvénás trombózisban/tüdőembóliában szenvedő, megfelelő véralvadásgátló kezelés alatt álló alanyok jogosultak.
       22. Radiográfiás bizonyíték a tumor beágyazódásáról vagy egy nagyobb véredény inváziójáról, vagy intratumorális kavitációról.
       23. Aktív hashártyagyulladás vagy divertikulitisz
       24. Orvosi vagy műtéti anamnézis, amely a kezelőorvos véleménye szerint a szubjektívet nem alkalmas intraperitoneális terápiára. A példák közé tartoznak a sebészetileg dokumentált kiterjedt intraperitoneális adhéziók vagy nagy térfogatú ascites.
       25. Súlyos túlérzékenységi reakció a kórtörténetben biológiai terápiával (pl. monoklonális antitestek)