Estudo de células NK derivadas de sangue de cordão transduzidas por IL15 projetadas por TROP2 CAR distribuídas intraperitonealmente para o tratamento de câncer de ovário resistente à platina, adenocarcinoma tipo mesonéfrico e câncer de pâncreas

Critério de inclusão:

1. Os indivíduos devem ter 18 anos ou mais.
2. Os sujeitos devem estar dispostos e aptos a fornecer consentimento informado.
3. Os indivíduos devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

4. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 1
   2. Um WOCBP que concorda em seguir as diretrizes contraceptivas no Apêndice 1 durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.
5. Os indivíduos devem ter doença mensurável presente, conforme definido pelo critério modificado RECIST v1.1, e ter doença presente na cavidade peritoneal ou nos gânglios linfáticos retroperitoneais. A doença fora da cavidade peritoneal é permitida, desde que as metástases estejam presentes na cavidade peritoneal ou retroperitônio.
6. Os tumores em questão devem demonstrar pelo menos 1+ expressão de TROP2 por imuno-histoquímica.
7. Os indivíduos devem ter pelo menos 3 semanas desde a última quimioterapia citotóxica no momento do início da quimioterapia linfodepletora.
8. Os indivíduos devem estar dispostos a se submeter à colocação de porta intraperitoneal e coletas programadas de fluido peritoneal e sangue periférico.
9. Os indivíduos devem ter função orgânica adequada, conforme definido na tabela a seguir (Tabela 1). As amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início do tratamento do estudo.

Tabela 1. Valores laboratoriais de função orgânica adequada Teste de função sistêmica Valor laboratorial Hematológico Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL Plaquetas ≥100.000/µL Hemoglobina ≥8,0 g/dL (a transfusão é permitida)a Creatinina renal OU depuração de creatinina (CrCl) por Cockroft-Gault

• 1,5 x ULNb

  • 30 mL/min para participantes com creatinina > 1,5 x LSNb Bilirrubina total hepática ≤1,5 ​​x LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 x LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 x LSN (≤5 x LSN para participantes com metástases hepáticas) Coagulação Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica pretendida uso de anticoagulantes ALT (SGPT) = alanina aminotransferase (transaminase glutâmico-pirúvica sérica);AST (SGOT)=aspartato aminotransferase (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica); TFG=taxa de filtração glomerular; LSN = limite superior do normal.

    1. Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoietina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas do teste de triagem. Os participantes podem estar em uma dose estável de eritropoetina (≥ aproximadamente 3 meses).

    2. A creatinina sérica e a depuração da creatinina (CrCl) devem ser interpretadas e calculadas de acordo com o padrão institucional.

       Nota: Esta tabela inclui os requisitos de valor laboratorial que definem a elegibilidade para o tratamento; os requisitos de valores laboratoriais devem ser adaptados de acordo com os regulamentos e diretrizes locais para a administração de quimioterapias específicas.

       Critério de inclusão:

       Cancro do ovário:

       1. Os indivíduos devem ter uma histologia confirmando o diagnóstico de câncer de ovário/peritoneal/trompa de falópio seroso de alto grau com patologia revisada no MD Anderson Cancer Center.
       2. Os indivíduos devem ter falhado em pelo menos duas linhas anteriores de quimioterapia (ou seja, quimioterapia adjuvante de linha de frente mais uma linha adicional para doença recorrente/progressiva) ou doença resistente à platina definida como progressão da doença em um agente contendo platina ou recorrência dentro de 180 dias da dose anterior de um regime quimioterápico contendo platina.

       3. Para serem elegíveis, os portadores da mutação germinativa/somática BRCA1/2 devem ter recebido terapia PARPi anterior.

          Adenocarcinoma tipo mesonéfrico:

       1. Uma histologia confirmando o diagnóstico de adenocarcinoma tipo mesonéfrico (MLA) originário do trato reprodutivo feminino ou revestimento peritoneal (incluindo MLA decorrente de endometriose) com patologia revisada no MD Anderson Cancer Center.

       2. Os indivíduos devem ter falhado em pelo menos uma linha anterior de quimioterapia contendo platina.

          Câncer de pâncreas:

       1. Indivíduos com diagnóstico confirmado histologicamente de adenocarcinoma ductal pancreático ou carcinoma do tipo ampular

       2. Indivíduos com doença progressiva após receber tratamento inicial com FOLFIRINOX e/ou terapia baseada em gencitabina

          Critério de exclusão:

       1. Grávida, amamentando ou esperando engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 3 meses após a última dose do tratamento experimental.

          Se um WOCBP tiver um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da admissão hospitalar que não pode ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez de soro (consulte o Apêndice 1).

       2. Recebeu terapia anticancerígena sistêmica, incluindo agentes em investigação, dentro de 4 semanas após o início da quimioterapia linfodepletora.

       3. Os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base.

          Os participantes com neuropatia de grau ≤ 2, alopecia ou outros EAs não relevantes podem ser considerados elegíveis a critério do PI. Se um participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.

       4. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC).

       5. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide.

          Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; No entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

       6. Está atualmente recebendo outro agente experimental ou usou um dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose da intervenção do estudo. Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.
       7. Diagnóstico de imunodeficiência ou tratamento crônico com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
       8. História de uma segunda malignidade, a menos que o tratamento potencialmente curativo tenha sido concluído sem evidência de malignidade por 2 anos. O requisito de tempo não se aplica a participantes que foram submetidos à ressecção definitiva bem-sucedida de carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga, câncer cervical in situ ou outros cânceres in situ.
       9. Metástases SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
       10. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) é permitida.
       11. História de doença pulmonar intersticial que necessitou de esteroides ou tem pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
       12. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
       13. História conhecida de infecção não controlada pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Podem participar pacientes com infecção pelo HIV e carga viral indetectável.
       14. História conhecida de infecção crônica pelo vírus da Hepatite B ou Hepatite C.
       15. História conhecida de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
       16. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, no opinião do investigador responsável pelo tratamento.
       17. Distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
       18. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
       19. Doença cardiovascular clinicamente significativa dentro de 12 meses a partir da primeira dose da intervenção do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio, evento vascular cerebral ou arritmia cardíaca associada à instabilidade hemodinâmica. Nota: arritmia medicamente controlada seria permitida.
       20. Prolongamento do intervalo QTcF para > 480 ms
       21. Distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou indivíduos em risco de hemorragia grave. Indivíduos com trombose venosa profunda conhecida/embolia pulmonar que estão sob tratamento anticoagulante apropriado são elegíveis.
       22. Evidência radiográfica de envolvimento do tumor ou invasão de um grande vaso sanguíneo ou cavitação intratumoral.
       23. Peritonite ou diverticulite ativa
       24. Histórico médico ou cirúrgico que, na opinião do médico assistente, tornaria o subjetivo não um candidato adequado para terapia intraperitoneal. Exemplos incluem extensas aderências intraperitoneais documentadas cirurgicamente ou ascite de grande volume.
       25. História de reação de hipersensibilidade grave com terapia biológica (p. anticorpos monoclonais)