Étude des cellules NK dérivées du sang de cordon IL15 transduites par TROP2 CAR et administrées par voie intrapéritonéale pour la prise en charge du cancer de l'ovaire résistant au platine, de l'adénocarcinome de type mésonéphrique et du cancer du pancréas

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent être âgés de 18 ans ou plus.
2. Les sujets doivent être disposés et capables de fournir un consentement éclairé.
3. Les sujets doivent avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

4. Une participante est admissible à participer si au moins une des conditions suivantes s'applique :

   1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 1
   2. Un WOCBP qui accepte de suivre les directives contraceptives de l'annexe 1 pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
5. Les sujets doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par le critère RECIST v1.1 modifié, et avoir une maladie présente dans la cavité péritonéale ou les ganglions lymphatiques rétropéritonéaux. La maladie en dehors de la cavité péritonéale est autorisée tant que des métastases sont présentes dans la cavité péritonéale ou le rétropéritoine.
6. Les tumeurs du sujet doivent démontrer au moins 1+ expression de TROP2 par immunohistochimie.
7. Les sujets doivent être à au moins 3 semaines de la dernière chimiothérapie cytotoxique au moment du début de la chimiothérapie lymphodéplétive.
8. Les sujets doivent être disposés à subir un placement de port intrapéritonéal et des prélèvements programmés de liquide péritonéal et de sang périphérique.
9. Les sujets doivent avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau suivant (tableau 1). Les échantillons doivent être prélevés dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude.

Tableau 1. Valeurs de laboratoire de la fonction organique adéquates Valeur de laboratoire du test de la fonction systémique Hématologie Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/µL Plaquettes ≥ 100 000/µL Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (la transfusion est autorisée)a Créatinine rénale OU Clairance de la créatinine (ClCr) par Cockroft-Gault

• 1,5 x LSNb

  • 30 mL/min pour les participants avec créatinine > 1,5 x LSNb Hépatique Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants avec taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques) Coagulation Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN à moins que le participant ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique prévue utilisation d'anticoagulants ALT (SGPT) = alanine aminotransférase (transaminase glutamique pyruvique sérique); AST (SGOT) = aspartate aminotransférase (transaminase glutamique oxaloacétique sérique); GFR = débit de filtration glomérulaire ; LSN = limite supérieure de la normale.

    1. Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (pRB) dans les 2 dernières semaines du test de dépistage. Les participants peuvent recevoir une dose stable d'érythropoïétine (≥ environ 3 mois).

    2. La créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CrCl) doivent être interprétées et calculées selon les normes institutionnelles.

       Remarque : Ce tableau comprend les exigences de valeur de laboratoire définissant l'admissibilité pour le traitement ; les exigences de valeur de laboratoire doivent être adaptées en fonction des réglementations et directives locales pour l'administration de chimiothérapies spécifiques.

       Critère d'intégration:

       Cancer des ovaires:

       1. Les sujets doivent avoir une histologie confirmant le diagnostic de cancer séreux de haut grade de l'ovaire / péritonéal / des trompes de Fallope avec une pathologie examinée au MD Anderson Cancer Center.
       2. Les sujets doivent avoir échoué au moins deux lignes de chimiothérapie antérieures (c'est-à-dire chimiothérapie adjuvante de première ligne plus une ligne supplémentaire pour la maladie récurrente/progressive), ou si vous avez une maladie résistante au platine définie comme une progression de la maladie sous un agent contenant du platine ou une récidive dans les 180 jours suivant la dose précédente d'un régime chimiothérapeutique contenant du platine.

       3. Pour être éligibles, les porteurs germinaux/somatiques de la mutation BRCA1/2 doivent avoir reçu un traitement PARPi préalable.

          Adénocarcinome de type mésonéphrique :

       1. Une histologie confirmant le diagnostic d'adénocarcinome de type mésonéphrique (MLA) provenant de l'appareil reproducteur féminin ou de la muqueuse péritonéale (y compris MLA résultant de l'endométriose) avec une pathologie examinée au MD Anderson Cancer Center.

       2. Les sujets doivent avoir échoué au moins une ligne antérieure de chimiothérapie contenant du platine.

          Cancer du pancréas:

       1. Sujets avec un diagnostic histologiquement confirmé d'adénocarcinome canalaire pancréatique ou de carcinome de type ampullaire

       2. Sujets qui ont une maladie évolutive après avoir reçu un traitement initial avec FOLFIRINOX et/ou un traitement à base de gemcitabine

          Critère d'exclusion:

       1. Enceinte, allaitante ou prévoyant de concevoir pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement d'essai.

          Si un WOCBP a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant l'admission à l'hôpital qui ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire (voir l'annexe 1).

       2. A reçu un traitement anticancéreux systémique comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines suivant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive.

       3. Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence.

          Les participants atteints de neuropathie de grade ≤ 2, d'alopécie ou d'autres EI non pertinents peuvent être considérés comme éligibles à la discrétion du PI. Si un participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.

       4. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central (SNC).

       5. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde.

          Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; Cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

       6. reçoit actuellement un autre agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude. Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
       7. Diagnostic d'immunodéficience ou traitement stéroïdien systémique chronique (dosage supérieur à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
       8. Antécédents d'une deuxième tumeur maligne, sauf si un traitement potentiellement curatif a été terminé sans signe de malignité depuis 2 ans. L'exigence de temps ne s'applique pas aux participants qui ont subi avec succès une résection définitive d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'autres cancers in situ.
       9. Métastases actives connues du SNC et/ou méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pour au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude.
       10. Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) est autorisée.
       11. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes ou ayant une pneumonie / maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
       12. Infection active nécessitant un traitement systémique.
       13. Antécédents connus d'infection non contrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les patients infectés par le VIH et ayant une charge virale indétectable peuvent participer.
       14. Antécédents connus d'infection chronique par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C.
       15. Antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
       16. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, dans le avis de l'investigateur traitant.
       17. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
       18. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
       19. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative dans les 12 mois suivant la première dose de l'intervention à l'étude, y compris l'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), l'angor instable, l'infarctus du myocarde, l'événement vasculaire cérébral ou l'arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique. Remarque : une arythmie médicalement contrôlée serait autorisée.
       20. Allongement de l'intervalle QTcF à > 480 ms
       21. Troubles hémorragiques ou thrombotiques ou sujets à risque d'hémorragie sévère. Les sujets atteints de thrombose veineuse profonde / embolie pulmonaire connue et sous traitement anticoagulant approprié sont éligibles.
       22. Preuve radiographique d'enrobage tumoral ou d'invasion d'un vaisseau sanguin majeur, ou de cavitation intra-tumorale.
       23. Péritonite active ou diverticulite
       24. Antécédents médicaux ou chirurgicaux qui, de l'avis du médecin traitant, feraient du sujet un candidat inapproprié pour une thérapie intrapéritonéale. Les exemples incluraient des adhérences intrapéritonéales étendues documentées chirurgicalement ou une ascite de grand volume.
       25. Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère avec un traitement biologique (par ex. des anticorps monoclonaux)