Undersøgelse af TROP2 CAR-manipulerede IL15-transducerede navlestrengsblod-afledte NK-celler leveret intraperitonealt til behandling af platinresistent ovariecancer, mesonefrisk-lignende adenokarcinom og bugspytkirtelkræft

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner skal være 18 år eller ældre.
2. Forsøgspersoner skal være villige og i stand til at give informeret samtykke.
3. Emner skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

4. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis mindst en af ​​følgende betingelser er opfyldt:

   1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 1
   2. En WOCBP, som accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 1 i behandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
5. Forsøgspersoner skal have målbar sygdom til stede som defineret af modificeret RECIST v1.1-kriterium og have sygdom til stede i peritonealhulen eller retroperitoneale lymfeknuder. Sygdom uden for peritonealhulen er tilladt, så længe der er metastaser i bughulen eller retroperitoneum.
6. Patienttumorer skal demonstrere mindst 1+ TROP2-ekspression ved immunhistokemi.
7. Forsøgspersonerne skal være mindst 3 uger fra sidste cytotoksiske kemoterapi på tidspunktet for påbegyndelse af lymfodepletterende kemoterapi.
8. Forsøgspersonerne skal være villige til at gennemgå intraperitoneal portplacering og planlagte udtagninger af peritoneal væske og perifert blod.
9. Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel (tabel 1). Prøver skal indsamles inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

Tabel 1. Tilstrækkelig organfunktion Laboratorieværdier Systemisk funktionstest Laboratorieværdi Hæmatologisk Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/µL Blodplader ≥100.000/µL Hæmoglobin ≥8,0 g/dL (transfusion er tilladt)a Renal Creatinine-clearance ved COR (Creatinine-clearance)

• 1,5 x ULNb

  • 30 ml/min for deltagere med kreatinin > 1,5 x ULNb Hepatisk total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 x ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 x 5 ULN x ULN for deltagere med levermetastaser) Koagulation Internationalt normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af tilsigtet brug af antikoagulantia ALT (SGPT) = alanin aminotransferase (serum glutaminsyre pyrodruesyre transaminase); AST (SGOT) = aspartat aminotransferase (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase); GFR = glomerulær filtrationshastighed; ULN = øvre normalgrænse.

    1. Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger efter screeningstesten. Deltagerne kan være på en stabil dosis af erythropoietin (≥ ca. 3 måneder).

    2. Serumkreatinin og kreatininclearance (CrCl) skal fortolkes og beregnes efter institutionel standard.

       Bemærk: Denne tabel inkluderer kvalifikationsdefinerende laboratorieværdikrav til behandling; krav til laboratorieværdier bør tilpasses i henhold til lokale regler og retningslinjer for administration af specifikke kemoterapier.

       Inklusionskriterier:

       Livmoderhalskræft:

       1. Forsøgspersonerne skal have en histologi, der bekræfter diagnosen højgradig serøs ovarie-/peritoneal-/æggeledercancer med patologi gennemgået på MD Anderson Cancer Center.
       2. Forsøgspersoner skal have fejlet mindst to tidligere kemoterapilinjer (dvs. frontline adjuverende kemoterapi plus en ekstra linje for recidiverende/progressiv sygdom), eller har platinresistent sygdom defineret som sygdomsprogression på et platinholdigt middel eller recidiv inden for 180 dage efter forudgående dosis af et platinholdigt kemoterapeutisk regime.

       3. For at være berettiget, bør kimlinje/somatisk BRCA1/2 mutationsbærere have modtaget forudgående PARPi-behandling.

          Mesonefrisk-lignende adenocarcinom:

       1. En histologi, der bekræfter diagnosen mesonephric-lignende adenokarcinom (MLA), der stammer fra den kvindelige forplantningskanal eller peritoneal slimhinde (inklusive MLA, der stammer fra endometriose) med patologi gennemgået på MD Anderson Cancer Center.

       2. Forsøgspersoner skal have svigtet mindst én tidligere linje af platinholdig kemoterapi.

          Kræft i bugspytkirtlen:

       1. Forsøgspersoner med histologisk bekræftet diagnose af pancreas duktalt adenokarcinom eller ampulært karcinom

       2. Personer, der har progressiv sygdom efter at have modtaget indledende behandling med enten FOLFIRINOX og/eller en gemcitabin-baseret behandling

          Ekskluderingskriterier:

       1. Gravid, ammende eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 3 måneder efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.

          Hvis en WOCBP har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før hospitalsindlæggelse, som ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet (se bilag 1).

       2. Har modtaget systemisk anti-cancerterapi, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger efter påbegyndelse af lymfodepleterende kemoterapi.

       3. Deltagerne skal være kommet sig fra alle bivirkninger på grund af tidligere behandlinger til ≤ grad 1 eller baseline.

          Deltagere med ≤ grad 2 neuropati, alopeci eller andre ikke-relevante AE'er kan anses for kvalificerede efter PI's skøn. Hvis en deltager modtog en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, inden studiebehandlingen påbegyndes.

       4. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystem (CNS) sygdom.

       5. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine.

          Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; Imidlertid er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

       6. Modtager i øjeblikket et andet forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention. Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.
       7. Diagnose af immundefekt eller modtagelse af kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
       8. Anamnese med en anden malignitet, medmindre potentielt helbredende behandling er blevet afsluttet uden tegn på malignitet i 2 år. Tidskravet gælder ikke for deltagere, der har gennemgået en vellykket definitiv resektion af basalcellekarcinom i huden, pladecellekræft i huden, overfladisk blærekræft, in situ livmoderhalskræft eller andre in-situ kræftformer.
       9. Kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
       10. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) er tilladt.
       11. Anamnese med interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
       12. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
       13. Kendt historie med ukontrolleret humant immundefektvirus (HIV) infektion. Patienter med HIV-infektion og upåviselig viral belastning kan deltage.
       14. Kendt historie med kronisk hepatitis B- eller hepatitis C-virusinfektion.
       15. Kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
       16. Historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker.
       17. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
       18. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
       19. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder fra første dosis af undersøgelsesintervention, inklusive New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt, ustabil angina, myokardieinfarkt, cerebral vaskulær hændelse eller hjertearytmi forbundet med hæmodynamisk ustabilitet. Bemærk: Medicinsk kontrolleret arytmi ville være tilladt.
       20. Forlængelse af QTcF-interval til >480 ms
       21. Blødning eller trombotiske lidelser eller personer med risiko for alvorlig blødning. Personer med kendt dyb venetrombose/lungeemboli, som er under passende antikoagulationsbehandling, er berettiget.
       22. Radiografisk tegn på tumorindkapsling eller invasion af et større blodkar eller intratumoral kavitation.
       23. Aktiv peritonitis eller diverticulitis
       24. Medicinsk eller kirurgisk historie, der efter den behandlende læges mening ville gøre det subjektive ikke en egnet kandidat til intraperitoneal terapi. Eksempler vil omfatte kirurgisk dokumenterede omfattende intraperitoneale adhæsioner eller ascites med stort volumen.
       25. Anamnese med svær overfølsomhedsreaktion med biologisk behandling (f. monoklonale antistoffer)