Studie van TROP2 CAR Engineered IL15-getransduceerde navelstrengbloed-afgeleide NK-cellen die intraperitoneaal worden afgeleverd voor de behandeling van platina-resistente eierstokkanker, mesonefrisch-achtig adenocarcinoom en pancreaskanker

Inclusiecriteria:

1. Onderwerpen moeten 18 jaar of ouder zijn.
2. Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven.
3. Proefpersonen moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1 hebben.

4. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als aan ten minste één van de volgende voorwaarden wordt voldaan:

   1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 1
   2. Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen in bijlage 1 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
5. Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door het gewijzigde RECIST v1.1-criterium, en een ziekte hebben in de peritoneale holte of retroperitoneale lymfeklieren. Ziekte buiten de peritoneale holte is toegestaan ​​zolang er metastasen aanwezig zijn in de peritoneale holte of retroperitoneum.
6. Proefpersoontumoren moeten ten minste 1+ TROP2-expressie aantonen door middel van immunohistochemie.
7. Proefpersonen moeten ten minste 3 weken verwijderd zijn van de laatste cytotoxische chemotherapie op het moment dat chemotherapie met lymfodepletie wordt gestart.
8. Proefpersonen moeten bereid zijn om een ​​intraperitoneale poort te plaatsen en geplande peritoneale vloeistof en perifere bloedafnames te ondergaan.
9. Proefpersonen moeten een adequate orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd in de volgende tabel (tabel 1). Specimens moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling worden afgenomen.

Tafel 1. Adequate orgaanfunctie Laboratoriumwaarden Systemische functietest Laboratoriumwaarde Hematologisch Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/µL Bloedplaatjes ≥100.000/µL Hemoglobine ≥8,0 g/dL (transfusie is toegestaan)a Renale creatinine OF Creatinineklaring (CrCl) door Cockroft-Gault

• 1,5 x ULNb

  • 30 ml/min voor deelnemers met creatinine > 1,5 x ULNb Hepatisch totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totaal bilirubinewaarden >1,5 x ULN AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN voor deelnemers met levermetastasen) Stolling Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van de beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ALT (SGPT) = alanineaminotransferase (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase);AST (SGOT) = aspartaataminotransferase (serumglutaminezuuroxaalacetaattransaminase); GFR=glomerulaire filtratiesnelheid; ULN=bovengrens van normaal.

    1. Er moet aan de criteria worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder transfusie met verpakte rode bloedcellen (pRBC) binnen de laatste 2 weken na de screeningstest. Deelnemers kunnen een stabiele dosis erytropoëtine krijgen (≥ ongeveer 3 maanden).

    2. Serumcreatinine en creatinineklaring (CrCl) moeten worden geïnterpreteerd en berekend volgens de institutionele standaard.

       Opmerking: deze tabel bevat vereisten voor laboratoriumwaarde die in aanmerking komen voor behandeling; vereisten voor laboratoriumwaarden moeten worden aangepast volgens lokale regelgeving en richtlijnen voor de toediening van specifieke chemotherapieën.

       Inclusiecriteria:

       Eierstokkanker:

       1. Proefpersonen moeten een histologie hebben die de diagnose van hooggradige sereuze kanker van de eierstokken/peritoneale/eileiders bevestigt, waarbij de pathologie is beoordeeld door het MD Anderson Cancer Center.
       2. Proefpersonen moeten gefaald hebben in ten minste twee eerdere lijnen chemotherapie (d.w.z. eerstelijns adjuvante chemotherapie plus één extra lijn voor recidiverende/progressieve ziekte), of een platinaresistente ziekte hebben, gedefinieerd als ziekteprogressie op een platinabevattend middel of recidief binnen 180 dagen na een eerdere dosis van een platinabevattende chemotherapeutische behandeling.

       3. Om in aanmerking te komen, moeten dragers van de kiemlijn/somatische BRCA1/2-mutatie eerder PARPi-therapie hebben gekregen.

          Mesonephric-achtig adenocarcinoom:

       1. Een histologie die de diagnose van mesonefrisch-achtig adenocarcinoom (MLA) bevestigt afkomstig van het vrouwelijke voortplantingsstelsel of peritoneale voering (inclusief MLA voortkomend uit endometriose) met pathologie beoordeeld in het MD Anderson Cancer Center.

       2. Proefpersonen moeten ten minste één eerdere lijn van platinabevattende chemotherapie hebben gefaald.

          Alvleesklierkanker:

       1. Proefpersonen met een histologisch bevestigde diagnose van ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier of carcinoom van het ampullaire type

       2. Proefpersonen die een progressieve ziekte hebben na een initiële behandeling met FOLFIRINOX en/of een op gemcitabine gebaseerde therapie

          Uitsluitingscriteria:

       1. Zwanger, borstvoeding gevend of in verwachting zwanger te worden binnen de geplande duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 3 maanden na de laatste dosis van de proefbehandeling.

          Als een WOCBP binnen 72 uur voorafgaand aan de ziekenhuisopname een positieve urinezwangerschapstest heeft die niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist (zie bijlage 1).

       2. Heeft binnen 4 weken na het starten van lymfodepletiechemotherapie systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen.

       3. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤ Graad 1 of baseline.

          Deelnemers met ≤ Graad 2 neuropathie, alopecia of andere niet-relevante bijwerkingen kunnen naar goeddunken van de PI in aanmerking komen. Als een deelnemer een grote operatie heeft ondergaan, moet deze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat met de studiebehandeling wordt begonnen.

       4. Eerder radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) bij een ziekte van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS).

       5. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin.

          Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; Intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

       6. Krijgt momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie. Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.
       7. Diagnose van immunodeficiëntie of het ontvangen van chronische systemische steroïdetherapie (bij een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
       8. Voorgeschiedenis van een tweede maligniteit, tenzij de potentieel curatieve behandeling gedurende 2 jaar is voltooid zonder bewijs van maligniteit. De tijdseis geldt niet voor deelnemers die een succesvolle definitieve resectie hebben ondergaan van basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, in situ baarmoederhalskanker of andere in situ kankers.
       9. Bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden voor ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
       10. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) is toegestaan.
       11. Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of die momenteel pneumonitis/interstitiële longziekte heeft.
       12. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
       13. Bekende voorgeschiedenis van ongecontroleerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Patiënten met een hiv-infectie en een niet-detecteerbare virale lading kunnen deelnemen.
       14. Bekende voorgeschiedenis van chronische hepatitis B- of hepatitis C-virusinfectie.
       15. Bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis).
       16. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend onderzoeker.
       17. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
       18. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
       19. Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen binnen 12 maanden na de eerste dosis studie-interventie, waaronder congestief hartfalen van de New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV, onstabiele angina, myocardinfarct, cerebrale vasculaire gebeurtenis of hartritmestoornis geassocieerd met hemodynamische instabiliteit. Opmerking: medisch gecontroleerde aritmie is toegestaan.
       20. Verlenging van het QTcF-interval tot >480 ms
       21. Bloedingen of trombotische aandoeningen of personen die risico lopen op ernstige bloedingen. Personen met bekende diepe veneuze trombose/longembolie die een geschikte antistollingsbehandeling ondergaan, komen in aanmerking.
       22. Radiografisch bewijs van tumoromhulling of invasie van een groot bloedvat, of intratumorale cavitatie.
       23. Actieve peritonitis of diverticulitis
       24. Medische of chirurgische voorgeschiedenis die naar de mening van de behandelend arts de patiënt geen geschikte kandidaat voor intraperitoneale therapie zou maken. Voorbeelden hiervan zijn chirurgisch gedocumenteerde uitgebreide intraperitoneale adhesies of ascites met een groot volume.
       25. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties bij biologische therapie (bijv. monoklonale antilichamen)