Studie av TROP2 CAR-konstruerte IL15-transduserte navlestrengsblod-avledede NK-celler levert intraperitonealt for behandling av platinaresistent ovariekreft, mesonefrisk-lignende adenokarsinom og bukspyttkjertelkreft

Inklusjonskriterier:

1. Fagene må være 18 år eller eldre.
2. Forsøkspersonene må være villige og i stand til å gi informert samtykke.
3. Forsøkspersoner må ha ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.

4. En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta dersom minst ett av følgende forhold gjelder:

   1. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 1
   2. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsretningslinjene i vedlegg 1 under behandlingsperioden og i minst 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
5. Forsøkspersoner må ha målbar sykdom tilstede som definert av modifisert RECIST v1.1-kriterium, og ha sykdom tilstede i peritonealhulen eller retroperitoneale lymfeknuter. Sykdom utenfor peritonealhulen er tillatt så lenge metastaser er tilstede i bukhulen eller retroperitoneum.
6. Subjektsvulster må demonstrere minst 1+ TROP2-ekspresjon ved immunhistokjemi.
7. Forsøkspersonene må være minst 3 uker fra siste cytotoksiske kjemoterapi på tidspunktet for oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi.
8. Forsøkspersonene må være villige til å gjennomgå intraperitoneal portplassering og planlagte uttak av peritoneal væske og perifert blod.
9. Forsøkspersonene må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert i følgende tabell (tabell 1). Prøver må tas innen 10 dager før start av studiebehandling.

Tabell 1. Tilstrekkelig organfunksjon Laboratorieverdier Systemisk funksjonstest Laboratorieverdi Hematologisk Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/µL Blodplater ≥100 000/µL Hemoglobin ≥8,0 g/dL (transfusjon er tillatt)a Renal Creatinine-clearning ved COR (Creatinine-clearance)

• 1,5 x ULNb

  • 30 ml/min for deltakere med kreatinin > 1,5 x ULNb Hepatisk totalbilirubin ≤1,5 ​​x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 x ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 x 5 ULN x ULN for deltakere med levermetastaser) Koagulasjon International normalized ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN med mindre deltakeren mottar antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området til tiltenkt bruk av antikoagulantia ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serumglutamisk pyruvic transaminase);AST (SGOT)=aspartataminotransferase (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase); GFR = glomerulær filtrasjonshastighet; ULN=øvre normalgrense.

    1. Kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusjon innen de siste 2 ukene etter screeningtesten. Deltakerne kan ha en stabil dose erytropoietin (≥ ca. 3 måneder).

    2. Serumkreatinin og kreatininclearance (CrCl) bør tolkes og beregnes etter institusjonsstandard.

       Merk: Denne tabellen inkluderer kvalifikasjonsdefinerende laboratorieverdikrav for behandling; Krav til laboratorieverdier bør tilpasses i henhold til lokale forskrifter og retningslinjer for administrering av spesifikke kjemoterapier.

       Inklusjonskriterier:

       Eggstokkreft:

       1. Forsøkspersonene må ha en histologi som bekrefter diagnosen høygradig serøs ovarie-/peritoneal-/egglederkreft med patologi gjennomgått ved MD Anderson Cancer Center.
       2. Forsøkspersonene må ha mislyktes i minst to tidligere linjer med kjemoterapi (dvs. frontlinje adjuvant kjemoterapi pluss en ekstra linje for tilbakevendende/progressiv sykdom), eller har platinaresistent sykdom definert som sykdomsprogresjon på et platinaholdig middel eller tilbakefall innen 180 dager etter tidligere dose av et platinaholdig kjemoterapeutisk regime.

       3. For å være kvalifisert, bør bærere av kimlinje/somatisk BRCA1/2-mutasjon ha mottatt PARPi-behandling tidligere.

          Mesonefrisk-lignende adenokarsinom:

       1. En histologi som bekrefter diagnosen mesonefrisk-lignende adenokarsinom (MLA) som stammer fra den kvinnelige forplantningskanalen eller bukhinnen (inkludert MLA som oppstår fra endometriose) med patologi gjennomgått ved MD Anderson Cancer Center.

       2. Forsøkspersonene må ha mislyktes i minst én tidligere linje med platinaholdig kjemoterapi.

          Bukspyttkjertelkreft:

       1. Personer med histologisk bekreftet diagnose av duktalt adenokarsinom i bukspyttkjertelen eller karsinom av ampullertypen

       2. Personer som har progressiv sykdom etter å ha mottatt innledende behandling med enten FOLFIRINOX og/eller en gemcitabinbasert behandling

          Ekskluderingskriterier:

       1. Gravid, ammer eller forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av studien, starter med screeningbesøket til og med 3 måneder etter siste dose av prøvebehandlingen.

          Hvis en WOCBP har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før sykehusinnleggelse som ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig (se vedlegg 1).

       2. Har mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker etter oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi.

       3. Deltakerne må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere terapier til ≤ grad 1 eller baseline.

          Deltakere med ≤ grad 2 nevropati, alopecia eller andre ikke-relevante AE kan anses som kvalifiserte etter PIs skjønn. Hvis en deltaker gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet.

       4. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-sentralnervesystem (CNS) sykdom.

       5. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine.

          Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; Imidlertid er intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

       6. Får for øyeblikket et annet undersøkelsesmiddel eller har brukt undersøkelsesutstyr innen 4 uker før den første dosen med studieintervensjon. Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.
       7. Diagnose av immunsvikt eller motta kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
       8. Anamnese med en annen malignitet, med mindre potensielt kurativ behandling er fullført uten tegn på malignitet på 2 år. Tidskravet gjelder ikke for deltakere som gjennomgikk vellykket definitiv reseksjon av basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft, in situ livmorhalskreft eller andre in-situ kreftformer.
       9. Kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt avbildning (merk at den gjentatte avbildningen bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling for minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.
       10. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) er tillatt.
       11. Anamnese med interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
       12. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
       13. Kjent historie med ukontrollert infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Pasienter med HIV-infeksjon og uoppdagbar virusmengde kan delta.
       14. Kjent historie med kronisk hepatitt B- eller hepatitt C-virusinfeksjon.
       15. Kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
       16. Historie eller nåværende bevis på tilstander, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta, i vurdering fra behandlende etterforsker.
       17. Kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
       18. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
       19. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom innen 12 måneder fra første dose av studieintervensjon, inkludert New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjerteinfarkt, cerebral vaskulær hendelse eller hjertearytmi assosiert med hemodynamisk ustabilitet. Merk: Medisinsk kontrollert arytmi vil være tillatt.
       20. Forlengelse av QTcF-intervall til >480 ms
       21. Blødning eller trombotiske lidelser eller personer med risiko for alvorlig blødning. Personer med kjent dyp venetrombose/lungeemboli som er under passende antikoagulasjonsbehandling er kvalifisert.
       22. Radiografisk bevis på tumorinnkapsling eller invasjon av en større blodåre, eller intratumoral kavitasjon.
       23. Aktiv peritonitt eller divertikulitt
       24. Medisinsk eller kirurgisk historie som etter den behandlende legens mening ville gjøre det subjektive ikke en egnet kandidat for intraperitoneal terapi. Eksempler vil inkludere kirurgisk dokumenterte omfattende intraperitoneale adhesjoner eller ascites med stort volum.
       25. Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon med biologisk behandling (f. monoklonale antistoffer)