Studie TROP2 CAR Engineered IL15-transdukovaných NK buněk z pupečníkové krve podaných intraperitoneálně pro léčbu rakoviny vaječníků rezistentních na platinu, adenokarcinomu podobného mezonefrii a rakoviny pankreatu

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí být starší 18 let.
2. Subjekty musí být ochotné a schopné poskytnout informovaný souhlas.
3. Subjekty musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

4. Účastnice se může zúčastnit, pokud platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v příloze 1
   2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 3 měsíce po poslední dávce studované léčby řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 1.
5. Subjekty musí mít přítomné měřitelné onemocnění, jak je definováno modifikovaným kritériem RECIST v1.1, a musí mít přítomné onemocnění v peritoneální dutině nebo retroperitoneálních lymfatických uzlinách. Onemocnění mimo peritoneální dutinu je povoleno, pokud jsou metastázy přítomny v peritoneální dutině nebo retroperitoneu.
6. Nádory subjektu musí vykazovat alespoň 1+ expresi TROP2 imunohistochemicky.
7. Subjekty musí být alespoň 3 týdny od poslední cytotoxické chemoterapie v době zahájení lymfodepleční chemoterapie.
8. Subjekty musí být ochotny podstoupit umístění intraperitoneálního portu a plánované odběry peritoneální tekutiny a periferní krve.
9. Subjekty musí mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v následující tabulce (Tabulka 1). Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní léčby.

Stůl 1. Adekvátní hodnoty orgánových funkcí Laboratorní hodnoty Test systémové funkce Laboratorní hodnota Hematologický Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µL Krevní destičky ≥100 000/µL Hemoglobin ≥8,0 g/dl (transfuze je povolena)a Renální kreatinin NEBO Kreatinin-Clault clearance (CCkroft)

• 1,5 x ULNb

  • 30 ml/min pro účastníky s kreatininem > 1,5 x ULNb Jaterní Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 ULN x ULN pro účastníky s jaterními metastázami) Koagulace Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v zamýšleném terapeutickém rozmezí užívání antikoagulancií ALT (SGPT) = alaninaminotransferáza (sérová glutamát-pyruviktransamináza);AST (SGOT)=aspartátaminotransferáza (sérová glutamát-oxalooctová transamináza); GFR = rychlost glomerulární filtrace; ULN=horní hranice normálu.

    1. Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů od screeningového testu. Účastníci mohou být na stabilní dávce erytropoetinu (≥ přibližně 3 měsíce).

    2. Sérový kreatinin a clearance kreatininu (CrCl) by měly být interpretovány a vypočteny podle institucionálního standardu.

       Poznámka: Tato tabulka obsahuje požadavky na laboratorní hodnotu definující způsobilost pro léčbu; požadavky na laboratorní hodnoty by měly být přizpůsobeny místním předpisům a pokynům pro podávání specifických chemoterapií.

       Kritéria pro zařazení:

       Rakovina vaječníků:

       1. Subjekty musí mít histologickou diagnózu potvrzující diagnózu vysokého stupně serózní rakoviny vaječníků/peritoneálního karcinomu/ vejcovodů s patologií přezkoumávanou v MD Anderson Cancer Center.
       2. Subjekty musely selhat alespoň ve dvou předchozích liniích chemoterapie (tj. adjuvantní chemoterapie v první linii plus jedna další linie pro recidivující/progresivní onemocnění), nebo mají onemocnění rezistentní na platinu definované jako progrese onemocnění na látce obsahující platinu nebo recidivu během 180 dnů od předchozí dávky chemoterapeutického režimu obsahujícího platinu.

       3. Aby byli způsobilí, měli by nositelé zárodečné/somatické mutace BRCA1/2 podstoupit předchozí terapii PARPi.

          Mezonefrický adenokarcinom:

       1. Histologie potvrzující diagnózu mezonefrického adenokarcinomu (MLA) pocházejícího z ženského reprodukčního traktu nebo peritoneální výstelky (včetně MLA vyplývající z endometriózy) s patologií přezkoumávanou v MD Anderson Cancer Center.

       2. Subjekty musely selhat alespoň v jedné předchozí linii chemoterapie obsahující platinu.

          Rakovina slinivky:

       1. Subjekty s histologicky potvrzenou diagnózou duktálního adenokarcinomu pankreatu nebo karcinomu ampulárního typu

       2. Jedinci, kteří mají progresivní onemocnění po úvodní léčbě buď přípravkem FOLFIRINOX a/nebo terapií založenou na gemcitabinu

          Kritéria vyloučení:

       1. Těhotné, kojící nebo očekávané početí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 3 měsíců po poslední dávce zkušební léčby.

          Pokud má WOCBP pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před přijetím do nemocnice, který nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován těhotenský test v séru (viz Příloha 1).

       2. Během 4 týdnů od zahájení lymfodepleční chemoterapie podstoupil systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek.

       3. Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí stav.

          Účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně, alopecií nebo jinými nerelevantními AE mohou být považováni za způsobilé podle uvážení PI. Pokud účastník podstoupil velký chirurgický zákrok, musel se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

       4. Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povolena 1 týdenní eliminace.

       5. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu.

          Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; Nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

       6. V současné době dostává jinou zkoumanou látku nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence. Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, dokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
       7. Diagnóza imunodeficience nebo chronická systémová terapie steroidy (v dávce přesahující 10 mg denně ekvivalentu prednisonu) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
       8. Anamnéza druhé malignity, pokud potenciálně kurativní léčba nebyla dokončena bez známek malignity po dobu 2 let. Časová náročnost se nevztahuje na účastníky, kteří podstoupili úspěšnou definitivní resekci bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, in situ karcinomu děložního hrdla nebo jiného in situ karcinomu.
       9. Známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitida. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence.
       10. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) je povolena.
       11. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
       12. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
       13. Známá anamnéza nekontrolované infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Mohou se zúčastnit pacienti s HIV infekcí a nedetekovatelnou virovou zátěží.
       14. Známá anamnéza chronické infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C.
       15. Známá anamnéza aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis).
       16. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se studie. názor ošetřujícího vyšetřovatele.
       17. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
       18. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
       19. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění během 12 měsíců od první dávky studijní intervence, včetně městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, cerebrální vaskulární příhody nebo srdeční arytmie spojené s hemodynamickou nestabilitou. Poznámka: lékařsky kontrolovaná arytmie by byla povolena.
       20. Prodloužení intervalu QTcF na >480 ms
       21. Krvácení nebo trombotické poruchy nebo subjekty s rizikem vážného krvácení. Subjekt se známou hlubokou žilní trombózou/plicní embolií, který podstupuje vhodnou antikoagulační léčbu, je vhodný.
       22. Rentgenový důkaz opouzdření nádoru nebo invaze velké krevní cévy nebo intratumorální kavitace.
       23. Aktivní peritonitida nebo divertikulitida
       24. Lékařská nebo chirurgická anamnéza, která by podle názoru ošetřujícího lékaře způsobila, že subjekt není vhodným kandidátem pro intraperitoneální terapii. Příklady zahrnují chirurgicky zdokumentované rozsáhlé intraperitoneální adheze nebo ascites s velkým objemem.
       25. Závažná hypersenzitivní reakce při biologické léčbě v anamnéze (např. monoklonální protilátky)