Badanie TROP2 CAR Engineered IL15 transdukowanych komórek NK pochodzących z krwi pępowinowej dostarczanych dootrzewnowo w leczeniu platynoopornego raka jajnika, gruczolakoraka podobnego do śródnercza i raka trzustki

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat.
2. Osoby badane muszą być chętne i zdolne do wyrażenia świadomej zgody.
3. Pacjenci muszą mieć status sprawności 0 lub 1 we Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

4. Uczestnik płci żeńskiej może wziąć udział, jeśli spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 1
   2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wytycznych dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 1 w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
5. U pacjentów musi występować mierzalna choroba, jak zdefiniowano według zmodyfikowanego kryterium RECIST v1.1, oraz choroba obecna w jamie otrzewnej lub w węzłach chłonnych zaotrzewnowych. Dopuszczalna jest choroba poza jamą otrzewnej, o ile obecne są przerzuty w jamie otrzewnej lub przestrzeni zaotrzewnowej.
6. Badane nowotwory muszą wykazywać ekspresję co najmniej 1+ TROP2 metodą immunohistochemiczną.
7. Pacjenci muszą mieć co najmniej 3 tygodnie od ostatniej chemioterapii cytotoksycznej w momencie rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej.
8. Pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się umieszczeniu portu dootrzewnowego oraz zaplanowanemu pobraniu płynu otrzewnowego i krwi obwodowej.
9. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów, jak określono w poniższej tabeli (Tabela 1). Próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

Tabela 1. Odpowiednie wartości laboratoryjne funkcji narządów Test funkcji ogólnoustrojowych Wartość laboratoryjna Hematologiczna Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/µl Płytki krwi ≥100 000/µl Hemoglobina ≥8,0 g/dl (transfuzja jest dozwolona)a Kreatynina nerkowa LUB klirens kreatyniny (CrCl) wg Cockroft-Gault

• 1,5 x GGNb

  • 30 ml/min dla uczestników z kreatyniną > 1,5 x GGNb Bilirubina całkowita wątrobowa ≤1,5 ​​x GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników ze stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 x GGN (≤5 x ULN dla uczestników z przerzutami do wątroby) Koagulacja Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowanie leków przeciwzakrzepowych ALT (SGPT) = aminotransferaza alaninowa (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy); AST (SGOT) = aminotransferaza asparaginianowa (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy); GFR = wskaźnik przesączania kłębuszkowego; GGN = górna granica normy.

    1. Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni od badania przesiewowego. Uczestnicy mogą przyjmować stabilną dawkę erytropoetyny (≥ około 3 miesiące).

    2. Stężenie kreatyniny w surowicy i klirens kreatyniny (CrCl) należy interpretować i obliczać zgodnie ze standardem instytucji.

       Uwaga: Ta tabela zawiera wymagania dotyczące wartości laboratoryjnych określających kwalifikowalność do leczenia; wymagania dotyczące wartości laboratoryjnych należy dostosować do lokalnych przepisów i wytycznych dotyczących podawania określonych chemioterapii.

       Kryteria przyjęcia:

       Rak jajnika:

       1. Pacjenci muszą mieć histologię potwierdzającą rozpoznanie surowiczego raka jajnika/otrzewnej/jajowodu o wysokim stopniu złośliwości z patologią zweryfikowaną w MD Anderson Cancer Center.
       2. Pacjenci musieli przejść co najmniej dwie wcześniejsze linie chemioterapii (tj. adiuwantowej chemioterapii pierwszego rzutu plus jedna dodatkowa linia w leczeniu choroby nawrotowej/postępującej) lub choroba oporna na platynę zdefiniowana jako progresja choroby po zastosowaniu środka zawierającego platynę lub nawrót choroby w ciągu 180 dni od poprzedniej dawki schematu chemioterapeutycznego zawierającego platynę.

       3. Aby się zakwalifikować, nosiciele mutacji germinalnej/somatycznej BRCA1/2 powinni otrzymać wcześniejszą terapię PARPi.

          Gruczolakorak podobny do mezonefryny:

       1. Histologia potwierdzająca rozpoznanie gruczolakoraka mezonephric-like (MLA) wywodzącego się z żeńskiego układu rozrodczego lub wyściółki otrzewnej (w tym MLA powstałego w wyniku endometriozy) z patologią przejrzaną w MD Anderson Cancer Center.

       2. Pacjenci musieli przejść co najmniej jedną wcześniejszą linię chemioterapii zawierającej platynę.

          Rak trzustki:

       1. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem gruczolakoraka przewodowego trzustki lub raka ampułkowego

       2. Pacjenci z postępującą chorobą po otrzymaniu wstępnego leczenia FOLFIRINOX i (lub) terapii opartej na gemcytabinie

          Kryteria wyłączenia:

       1. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub spodziewające się zajścia w ciążę w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku próbnego.

          Jeśli WOCBP ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed przyjęciem do szpitala, którego nie można potwierdzić jako ujemnego, wymagane będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy (patrz Załącznik 1).

       2. Otrzymał ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej.

       3. Uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤ 1. lub do poziomu wyjściowego.

          Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤ 2, łysieniem lub innymi nieistotnymi zdarzeniami niepożądanymi mogą zostać uznani za kwalifikujących się według uznania PI. Jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

       4. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN).

       5. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny.

          Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; Jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

       6. Obecnie otrzymuje inny badany środek lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Uczestnicy, którzy weszli w fazę obserwacji badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.
       7. Rozpoznanie niedoboru odporności lub przewlekła ogólnoustrojowa terapia sterydowa (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakakolwiek inna forma leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
       8. Historia drugiego nowotworu złośliwego, chyba że zakończono leczenie potencjalnie wyleczalne i nie stwierdzono cech złośliwości przez 2 lata. Wymóg czasowy nie dotyczy uczestników, którzy przeszli pomyślnie ostateczną resekcję raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka szyjki macicy in situ lub innych nowotworów in situ.
       9. Znane aktywne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
       10. Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) jest dozwolona.
       11. Historia śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc.
       12. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
       13. Znana historia niekontrolowanego zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). W badaniu mogą brać udział pacjenci z zakażeniem wirusem HIV i niewykrywalnym miano wirusa.
       14. Znana historia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C.
       15. Znana historia aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
       16. Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika opinia prowadzącego badanie.
       17. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
       18. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
       19. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki badanej interwencji, w tym zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, incydent naczyniowo-mózgowy lub zaburzenia rytmu serca związane z niestabilnością hemodynamiczną. Uwaga: medycznie kontrolowana arytmia byłaby dozwolona.
       20. Wydłużenie odstępu QTcF do >480 ms
       21. Zaburzenia krwotoczne lub zakrzepowe lub osoby zagrożone ciężkim krwotokiem. Kwalifikują się osoby ze znaną zakrzepicą żył głębokich/zatorowością płucną, które są poddawane odpowiedniemu leczeniu przeciwzakrzepowemu.
       22. Radiograficzne dowody otoczki guza lub naciekania głównego naczynia krwionośnego lub kawitacji wewnątrz guza.
       23. Aktywne zapalenie otrzewnej lub zapalenie uchyłków
       24. Historia medyczna lub chirurgiczna, która w opinii lekarza prowadzącego sprawia, że ​​subiektywnie nie jest odpowiednim kandydatem do terapii dootrzewnowej. Przykładami mogą być udokumentowane chirurgicznie rozległe zrosty śródotrzewnowe lub wodobrzusze o dużej objętości.
       25. Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na leczenie biologiczne (np. przeciwciała monoklonalne)