Estudio de células NK derivadas de la sangre del cordón umbilical transducidas con IL15 modificadas con CAR TROP2 administradas por vía intraperitoneal para el tratamiento del cáncer de ovario resistente al platino, el adenocarcinoma de tipo mesonéfrico y el cáncer de páncreas

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben tener 18 años o más.
2. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de dar su consentimiento informado.
3. Los sujetos deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.

4. Una participante femenina es elegible para participar si se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 1
   2. Una WOCBP que acepta seguir las pautas anticonceptivas del Apéndice 1 durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
5. Los sujetos deben tener enfermedad medible presente según lo definido por el criterio RECIST v1.1 modificado, y tener enfermedad presente en la cavidad peritoneal o en los ganglios linfáticos retroperitoneales. Se permite la enfermedad fuera de la cavidad peritoneal siempre que haya metástasis dentro de la cavidad peritoneal o retroperitoneo.
6. Los tumores sujetos deben demostrar al menos 1+ expresión de TROP2 por inmunohistoquímica.
7. Los sujetos deben tener al menos 3 semanas desde la última quimioterapia citotóxica al momento de comenzar la quimioterapia de reducción de linfocitos.
8. Los sujetos deben estar dispuestos a someterse a la colocación del puerto intraperitoneal y a las extracciones programadas de líquido peritoneal y sangre periférica.
9. Los sujetos deben tener una función orgánica adecuada según se define en la siguiente tabla (Tabla 1). Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Tabla 1. Función adecuada de los órganos Valores de laboratorio Prueba de función sistémica Valor de laboratorio Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL Plaquetas ≥100 000/µL Hemoglobina ≥8,0 g/dL (se permite la transfusión)a Creatinina renal O aclaramiento de creatinina (CrCl) por Cockroft-Gault

• 1,5 x LSNb

  • 30 ml/min para participantes con creatinina > 1,5 x ULNb Bilirrubina total hepática ≤1,5 ​​x ULN O bilirrubina directa ≤LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 x ULN AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN para participantes con metástasis hepáticas) Coagulación Razón internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 x ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico previsto uso de anticoagulantes ALT (SGPT) = alanina aminotransferasa (transaminasa glutámico pirúvica sérica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferasa (transaminasa glutámico oxaloacética sérica); TFG=tasa de filtración glomerular; LSN=límite superior de la normalidad.

    1. Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) dentro de las últimas 2 semanas de la prueba de detección. Los participantes pueden recibir una dosis estable de eritropoyetina (≥ aproximadamente 3 meses).

    2. La creatinina sérica y el aclaramiento de creatinina (CrCl) deben interpretarse y calcularse según el estándar institucional.

       Nota: Esta tabla incluye los requisitos de valor de laboratorio que definen la elegibilidad para el tratamiento; los requisitos de valor de laboratorio deben adaptarse de acuerdo con las normas y directrices locales para la administración de quimioterapias específicas.

       Criterios de inclusión:

       Cáncer de ovarios:

       1. Los sujetos deben tener una histología que confirme el diagnóstico de cáncer seroso de ovario/peritoneal/trompas de Falopio de alto grado con patología revisada en el MD Anderson Cancer Center.
       2. Los sujetos deben haber fallado al menos en dos líneas previas de quimioterapia (es decir, quimioterapia adyuvante de primera línea más una línea adicional para la enfermedad recurrente/progresiva), o tienen enfermedad resistente al platino definida como progresión de la enfermedad con un agente que contiene platino o recurrencia dentro de los 180 días de la dosis anterior de un régimen quimioterapéutico que contiene platino.

       3. Para ser elegible, los portadores de mutación BRCA1/2 de línea germinal/somática deben haber recibido terapia previa con PARPi.

          Adenocarcinoma de tipo mesonéfrico:

       1. Una histología que confirma el diagnóstico de adenocarcinoma similar al mesonéfrico (MLA) que se origina en el tracto reproductivo femenino o en el revestimiento peritoneal (incluido el MLA que surge de la endometriosis) con patología revisada en el MD Anderson Cancer Center.

       2. Los sujetos deben haber fracasado al menos en una línea anterior de quimioterapia con platino.

          Cáncer de páncreas:

       1. Sujetos con diagnóstico confirmado histológicamente de adenocarcinoma ductal pancreático o carcinoma de tipo ampular

       2. Sujetos que tienen enfermedad progresiva después de recibir tratamiento inicial con FOLFIRINOX y/o una terapia basada en gemcitabina

          Criterio de exclusión:

       1. Embarazada, amamantando o esperando concebir dentro de la duración proyectada del estudio, desde la visita de selección hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento de prueba.

          Si una WOCBP tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas previas a la admisión al hospital que no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero (consulte el Apéndice 1).

       2. Ha recibido terapia anticancerosa sistémica que incluye agentes en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la quimioterapia que reduce los linfocitos.

       3. Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤ Grado 1 o al inicio.

          Los participantes con neuropatía, alopecia u otros AA no relevantes de grado ≤ 2 pueden ser considerados elegibles a discreción del IP. Si un participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.

       4. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para la enfermedad del sistema nervioso no central (SNC).

       5. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea.

          Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; Sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

       6. Está recibiendo actualmente otro agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.
       7. Diagnóstico de inmunodeficiencia o tratamiento crónico con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunosupresor dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
       8. Antecedentes de una segunda neoplasia maligna, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de malignidad durante 2 años. El requisito de tiempo no se aplica a los participantes que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino in situ u otros cánceres in situ.
       9. Metástasis del SNC activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
       10. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Se permite la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.).
       11. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
       12. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
       13. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no controlada. Pueden participar pacientes con infección por VIH y carga viral indetectable.
       14. Antecedentes conocidos de infección crónica por el virus de la hepatitis B o la hepatitis C.
       15. Antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
       16. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio, o no es lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del investigador tratante.
       17. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
       18. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
       19. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio, evento vascular cerebral o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica. Nota: se permitiría la arritmia controlada médicamente.
       20. Prolongación del intervalo QTcF a >480 ms
       21. Trastornos hemorrágicos o trombóticos o sujetos con riesgo de hemorragia grave. Son elegibles los sujetos con trombosis venosa profunda/embolia pulmonar conocida que estén bajo un tratamiento anticoagulante adecuado.
       22. Evidencia radiográfica de encapsulamiento tumoral o invasión de un vaso sanguíneo importante, o cavitación intratumoral.
       23. Peritonitis activa o diverticulitis
       24. Antecedentes médicos o quirúrgicos que, a juicio del médico tratante, harían que el subjetivo no fuera un candidato adecuado para la terapia intraperitoneal. Los ejemplos incluirían adherencias intraperitoneales extensas documentadas quirúrgicamente o ascitis de gran volumen.
       25. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave con terapia biológica (p. anticuerpos monoclonicos)