Studio delle cellule NK derivate dal sangue del cordone ombelicale trasdotte con TROP2 CAR e trasdotte per via intraperitoneale per la gestione del carcinoma ovarico resistente al platino, dell'adenocarcinoma simile al mesonefrico e del carcinoma pancreatico

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono avere almeno 18 anni.
2. I soggetti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso informato.
3. I soggetti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.

4. Un partecipante di sesso femminile è idoneo a partecipare se si verifica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definita nell'Appendice 1
   2. Un WOCBP che accetta di seguire le linee guida contraccettive nell'Appendice 1 durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
5. I soggetti devono avere una malattia misurabile presente come definito dal criterio RECIST v1.1 modificato e avere una malattia presente nella cavità peritoneale o nei linfonodi retroperitoneali. La malattia al di fuori della cavità peritoneale è consentita purché siano presenti metastasi all'interno della cavità peritoneale o retroperitoneale.
6. I tumori del soggetto devono dimostrare almeno l'espressione 1+ TROP2 mediante immunoistochimica.
7. I soggetti devono essere trascorsi almeno 3 settimane dall'ultima chemioterapia citotossica al momento dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva.
8. I soggetti devono essere disposti a sottoporsi a posizionamento del port intraperitoneale e prelievi programmati di fluido peritoneale e sangue periferico.
9. I soggetti devono avere un'adeguata funzione d'organo come definito nella tabella seguente (Tabella 1). I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

Tabella 1. Funzionalità organica adeguata Valori di laboratorio Test di funzionalità sistemica Valore di laboratorio Ematologico Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/µL Piastrine ≥100.000/µL Emoglobina ≥8,0 g/dL (trasfusione consentita)a Creatinina renale O Clearance della creatinina (CrCl) secondo Cockroft-Gault

• 1,5 x ULNb

  • 30 ml/min per partecipanti con creatinina > 1,5 x ULNb Bilirubina epatica totale ≤1,5 ​​x ULN OPPURE bilirubina diretta ≤ULN per partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 x ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche) Coagulazione Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico previsto uso di anticoagulanti ALT (SGPT) = alanina aminotransferasi (siero glutammico piruvico transaminasi); AST (SGOT) = aspartato aminotransferasi (siero glutammico ossalacetico transaminasi); GFR=velocità di filtrazione glomerulare; ULN=limite superiore della norma.

    1. I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane dal test di screening. I partecipanti possono assumere una dose stabile di eritropoietina (≥ circa 3 mesi).

    2. La creatinina sierica e la clearance della creatinina (CrCl) devono essere interpretate e calcolate secondo gli standard istituzionali.

       Nota: questa tabella include i requisiti dei valori di laboratorio che definiscono l'idoneità per il trattamento; i requisiti dei valori di laboratorio devono essere adattati secondo le normative locali e le linee guida per la somministrazione di chemioterapie specifiche.

       Criterio di inclusione:

       Cancro ovarico:

       1. I soggetti devono avere una diagnosi istologica che confermi la diagnosi di carcinoma sieroso dell'ovaio/peritoneo/delle tube di Falloppio di alto grado con patologia esaminata presso l'MD Anderson Cancer Center.
       2. I soggetti devono aver fallito almeno due precedenti linee di chemioterapia (es. chemioterapia adiuvante di prima linea più una linea aggiuntiva per malattia ricorrente/progressiva), o hanno una malattia resistente al platino definita come progressione della malattia con un agente contenente platino o recidiva entro 180 giorni dalla precedente dose di un regime chemioterapico contenente platino.

       3. Per essere idonei, i portatori della mutazione BRCA1/2 germinale/somatica devono aver ricevuto una precedente terapia con PARPi.

          Adenocarcinoma simile al mesonefrico:

       1. Un'istologia che conferma la diagnosi di adenocarcinoma simil-mesonefrico (MLA) originato dal tratto riproduttivo femminile o dal rivestimento peritoneale (incluso MLA derivante dall'endometriosi) con patologia esaminata presso l'MD Anderson Cancer Center.

       2. I soggetti devono aver fallito almeno una precedente linea di chemioterapia contenente platino.

          Tumore del pancreas:

       1. Soggetti con diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma duttale pancreatico o carcinoma di tipo ampollare

       2. Soggetti con malattia progressiva dopo aver ricevuto il trattamento iniziale con FOLFIRINOX e/o una terapia a base di gemcitabina

          Criteri di esclusione:

       1. Gravidanza, allattamento o in attesa di concepimento entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento di prova.

          Se un WOCBP ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima del ricovero in ospedale che non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero (vedi Appendice 1).

       2. - Ha ricevuto una terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane dall'inizio della chemioterapia linfodepletiva.

       3. - I partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale.

          I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2, alopecia o altri eventi avversi non rilevanti possono essere ritenuti idonei a discrezione del PI. Se un partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.

       4. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) per le malattie non del sistema nervoso centrale (SNC).

       5. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo.

          I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; Tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

       6. Sta attualmente ricevendo un altro agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio. I partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
       7. - Diagnosi di immunodeficienza o terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
       8. Storia di un secondo tumore maligno, a meno che il trattamento potenzialmente curativo non sia stato completato senza evidenza di tumore maligno per 2 anni. Il requisito di tempo non si applica ai partecipanti che hanno subito con successo resezione definitiva di carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale in situ o altri tumori in situ.
       9. Metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
       10. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). È consentita la terapia sostitutiva (ad es. Tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.).
       11. Storia di malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha polmonite in corso/malattia polmonare interstiziale.
       12. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
       13. Storia nota di infezione incontrollata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Possono partecipare i pazienti con infezione da HIV e carica virale non rilevabile.
       14. Storia nota di infezione cronica da virus dell'epatite B o dell'epatite C.
       15. Storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
       16. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, allo parere del ricercatore curante.
       17. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
       18. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
       19. - Malattia cardiovascolare clinicamente significativa entro 12 mesi dalla prima dose dell'intervento in studio, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto del miocardio, evento vascolare cerebrale o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica. Nota: l'aritmia controllata dal punto di vista medico sarebbe consentita.
       20. Prolungamento dell'intervallo QTcF a >480 ms
       21. Disturbi emorragici o trombotici o soggetti a rischio di grave emorragia. Sono ammissibili i soggetti con trombosi venosa profonda nota/embolia polmonare sottoposti a trattamento anticoagulante appropriato.
       22. Evidenza radiografica di rivestimento del tumore o invasione di un grande vaso sanguigno o cavitazione intratumorale.
       23. Peritonite attiva o diverticolite
       24. Anamnesi medica o chirurgica che, a giudizio del medico curante, renderebbe il soggetto non idoneo alla terapia intraperitoneale. Gli esempi includono estese aderenze intraperitoneali documentate chirurgicamente o ascite di grande volume.
       25. Anamnesi di grave reazione di ipersensibilità con la terapia biologica (ad es. anticorpi monoclonali)