Luspatercept 治疗 del5q 导致的 MDS 贫血、对既往治疗难治/耐药/不耐受、RBC-TD 的疗效和安全性 (Phoenix)
Luspatercept 治疗因 del5q 骨髓增生异常综合征、对先前治疗难治性/耐药性/不耐受且需要红细胞输血的贫血的疗效和安全性
骨髓增生异常综合征主要影响老年人，是一组异质性造血干细胞克隆性疾病，其特征是无效造血，临床表现为不同严重程度的贫血、中性粒细胞减少和/或血小板减少；这些通常会导致红细胞输血依赖性 (TD) 贫血、感染和/或出血风险增加，以及发展为急性髓系白血病 (AML) 的可能性。
来那度胺被批准用于治疗因低危骨髓增生异常综合征 (MDS) 引起的红细胞输注依赖性 (RBC TD) 贫血，伴有染色体 5q 缺失 (del5q)，伴或不伴其他细胞遗传学异常。 大约三分之一的患者具有难治性/耐药性/不耐受性，需要进一步的治疗选择。
Luspatercept (ACE-536) 是一种红细胞成熟剂，是一种重组融合蛋白，由与人免疫球蛋白 G1 (IgG1) Fc 部分连接的人激活素受体 IIB 型 (ActRIIB) 胞外结构域 (ECD) 的修饰形式组成。 -Fc）。 Luspatercept 作用于晚期红细胞生成的内源性抑制剂（例如生长分化因子 11、GDF11），以增加成熟红细胞释放到循环中。 非临床数据表明，luspatercept 与控制晚期红细胞发育的负调节因子结合，抑制其作用，从而促进骨髓中红细胞的成熟。
Luspatercept适用于治疗患有与β-地中海贫血相关的输血依赖性贫血的成人患者，以及由于极低、低和中等风险的环状铁粒幼细胞MDS，这些患者对基于促红细胞生成素的治疗反应不满意或不适合接受基于促红细胞生成素的治疗。 未针对其他 MDS 亚型进行指示。 不幸的是，del5q 对来那度胺难治/耐药/不耐受的 MDS 患者被排除在评估 RBC TD 低风险 MDS 贫血新疗法的临床试验之外。 因此，治疗此类患者的贫血是一个未满足的需求。
QOL-ONE Phoenix 是一项 2 期、多中心、单臂、前瞻性研究。 该研究的主要目的是评估 luspatercept 对患有 del5q 的 MDS 受试者的 RBC TI 的影响，其中 IPSS-R 风险非常低、低或中等，骨髓原始细胞数 < 5%，对来那度胺耐药/难治/不耐受，并且需要红细胞输血的人。
该研究分为筛选期、2年治疗期和3年随访期。
主要目的是评估 luspatercept 对具有 del5q 且 IPSS-R 极低、低或中等风险且骨髓 < 5% 的 MDS 受试者的 RBC TI（前 24 周内连续 8 周缺乏输血）的影响原始细胞，对来那度胺和红细胞 TD 具有耐药性/难治性/不耐受性。
研究概览
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Esther N Oliva, MD
- 电话号码：+393298699514
- 邮箱：trials@qol-one.org
学习地点
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Alessandria、意大利
- 尚未招聘
- A.O. SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo Ospedale Civile
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首席研究员：
- Monia Marchetti
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接触：
- Monia Marchetti
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Ancona、意大利
- 招聘中
- A.O.U. Ospedali Riuniti
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接触：
- Antonella Poloni
- 邮箱：a.poloni@univpm.it
-
首席研究员：
- Antonella Poloni
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Avellino、意大利
- 尚未招聘
- A.O. S. Giuseppe Moscati
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接触：
- Antonio Volpe
-
首席研究员：
- Antonio Volpe
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Biella、意大利
- 尚未招聘
- Ospedale Degli Infermi
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接触：
- Andrea Castelli
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首席研究员：
- Andrea Castelli
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Catania、意大利
- 尚未招聘
- A.O.U. G. Rodolico San Marco
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接触：
- Giuseppe A Palumbo
-
首席研究员：
- Giuseppe A Palumbo
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Catania、意大利
- 尚未招聘
- ARNAS Garibaldi, PO Nesima
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接触：
- Stefana Impera
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首席研究员：
- Stefana Impera
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Chivasso、意大利
- 尚未招聘
- ASL TO 4 - Ospedale Chivasso
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接触：
- Emanuela Messa
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首席研究员：
- Emanuela Messa
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Cosenza、意大利
- 尚未招聘
- Azienda Ospedaliera Annunziata
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接触：
- Ernesto Vigna
-
首席研究员：
- Ernesto Vigna
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Firenze、意大利
- 尚未招聘
- A.O.U. Careggi
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接触：
- Valeria Santini
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首席研究员：
- Valeria Santini
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Napoli、意大利
- 尚未招聘
- A.O.U. Federico II
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首席研究员：
- Fabrizio Pane
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接触：
- Fabrizio Pane
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Novara、意大利
- 尚未招聘
- A.O.U. Maggiore della Carita
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首席研究员：
- Andrea Patriarca
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接触：
- Andrea Patriarca
- 邮箱：andrea.patriarca@uniupo.it
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Palermo、意大利
- 尚未招聘
- A.O.U. Policlinico Paolo Giaccone
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接触：
- Sergio Siragusa
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首席研究员：
- Sergio Siragusa
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Pescara、意大利
- 尚未招聘
- Ospedale Civile Spirito Santo
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接触：
- Prassede Salutari
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首席研究员：
- Prassede Salutari
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Reggio Calabria、意大利、89133
- 招聘中
- Grande Ospedale Metropolitano Bianchi-Melacrino-Morelli
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接触：
- Esther N Oliva
- 电话号码：+393298699514
- 邮箱：trials@qol-one.org
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首席研究员：
- Esther N Oliva, MD
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Reggio Emilia、意大利
- 尚未招聘
- IRCCS di Reggio Emilia
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接触：
- Isabella Capodanno
- 邮箱：isabella.capodanno@ausl.re.it
-
首席研究员：
- Isabella Capodanno
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Roma、意大利
- 尚未招聘
- Policlinico Tor Vergata
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接触：
- Maria T Voso
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首席研究员：
- Maria T Voso
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Roma、意大利
- 尚未招聘
- Policlinico Umberto I
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接触：
- Massimo Breccia
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首席研究员：
- Massimo Breccia
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Roma、意大利
- 尚未招聘
- Ospedale S. Eugenio
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接触：
- Pasquale Niscola
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首席研究员：
- Pasquale Niscola
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Salerno、意大利
- 尚未招聘
- A.O.U. San Giovanni di Dio e Ruggi D'Aragona
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首席研究员：
- Carmine Selleri
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接触：
- Carmine Selleri
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San Giovanni Rotondo、意大利
- 尚未招聘
- Casa Sollievo Della Sofferenza IRCCS
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接触：
- Grazia Sanpaolo
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首席研究员：
- Grazia Sanpaolo
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Terni、意大利
- 尚未招聘
- AO Santa Maria di Terni
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接触：
- Marina Liberati
- 邮箱：marina.liberati@unipg.it
-
首席研究员：
- Marina Liberati
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Torino、意大利
- 尚未招聘
- A.O. Città della Salute e della Scienza
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接触：
- Chiara Frairia
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首席研究员：
- Chiara Frairia
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Trieste、意大利
- 尚未招聘
- ASU Giuliano Isontina
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接触：
- Francesco Zaja
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首席研究员：
- Francesco Zaja
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 在进行任何与研究相关的评估/程序之前，受试者必须理解并自愿签署 ICF。
- 根据 2018 年 WHO 分类，用 del5q 记录 MDS 诊断
IPSS-R 极低、低或中等风险疾病分类（Greenberg，2012），以及：
- 骨髓中原始细胞 < 5%
- 外周血白细胞计数<13,000/μL
- 对先前的 ESA 治疗难治性或不耐受或不适合
- 如果之前接受过 ESA 或粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 治疗，则必须在筛查日期前 ≥ 4 周停用这两种药物。
对先前的来那度胺治疗耐药或不耐受或不符合以下任一条件所定义的：
- 对之前的来那度胺治疗至少 4 个周期无效； - 无响应或不再维护的响应的文档 (HI-E)
- 对先前来那度胺治疗不耐受 - 因不耐受或不良事件而在引入来那度胺后随时停用的记录
- 来那度胺不合格 - 治疗开始时血小板计数低于 50000/mmc 或中性粒细胞绝对计数低于 500/mmc
- 来那度胺必须在筛选日期前至少 4 周停用。
需要红细胞输血，符合以下标准：
- 在入组前至少 16 周内确认的平均输血需求为 ≥ 2 单位/8 周的 pRBC。
- 红细胞输血时或之前 7 天内的 Hb 水平必须≤ 10.0 g/dL，以便将输血计入符合资格标准。 当 Hb 水平 > 10.0 g/dL 时进行的红细胞输注和/或用于择期手术的红细胞输注将不符合满足资格标准所需的输血资格。
- 在筛选前 16 周内没有连续 56 天不输红细胞
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 评分为 0、1 或 2
有生育能力的女性，定义为性成熟的女性，符合以下条件：1) 未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术，或 2) 未连续 24 个月自然绝经（癌症治疗后闭经并不排除生育能力）（即，在过去连续 24 个月内的任何时间有过月经），必须：
- 在开始研究治疗之前，进行两次经研究者验证的阴性妊娠试验（除非筛查妊娠试验是在 C1D1 后 72 小时内完成）。 请参阅第 6.1 节了解更多详细信息。 她必须同意在研究过程中以及研究治疗结束后进行持续妊娠测试。
- 如果性活跃，同意在开始研究产品前 5 周、研究治疗期间（包括剂量中断）以及停止研究治疗后 12 周内不间断地使用并能够遵守高效避孕措施。
男性受试者必须：
- 同意在参与研究期间与怀孕女性或育龄女性发生性接触时使用避孕套，定义为男用乳胶避孕套或非天然（动物）膜（例如聚氨酯）制成的非乳胶避孕套，在剂量中断期间以及研究产品停药后至少 12 周内，即使他已经成功进行了输精管结扎术。
- 受试者愿意并且能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。
排除标准：
- 筛选时的 P53 突变
先前使用疾病调节剂治疗潜在的 MDS 疾病（低甲基化剂）
- 先前接受过 HMA 的受试者可以根据研究者的判断进行招募，条件是受试者接受的 HMA 剂量不超过 1 剂。 最后一次接种必须距筛选之日起 ≥ 5 周。
- 既往接受过 luspatercept (ACE-536) 或 sotatercept (ACE-011) 治疗
- 继发性MDS，即已知因化学损伤或其他疾病的化疗和/或放射治疗而引起的MDS。 5 由于铁、维生素 B12 或叶酸缺乏，或自身免疫性或遗传性溶血性贫血，或胃肠道出血导致的已知临床显着贫血
6. 既往接受过同种异体或自体干细胞移植 7. 已知的 AML 诊断史 8. 在进入研究前 5 周内使用过以下任何一项：
- 抗癌细胞毒性化疗剂或治疗
- 皮质类固醇，除非受试者在进入研究前 ≥ 1 周因 MDS 以外的健康状况而服用稳定剂量或递减剂量
- 铁螯合剂，筛选前至少 8 周稳定或减少剂量的受试者除外
- 其他红细胞造血生长因子
研究药物或装置，或批准用于研究用途的疗法。 如果先前研究产品的半衰期已知，则在筛选前半衰期的 5 倍内或 5 周内使用，以较长者为准。 9. 不受控制的高血压，定义为尽管经过充分治疗，舒张压 (DBP) 反复升高 ≥ 100 mmHg。 10. 估计肾小球滤过率 (eGFR) 或肌酐清除率 < 40 mL/min。
11. 血清天冬氨酸转氨酶/血清谷草酰乙酸转氨酶或丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶≥3.0 x 正常上限（ULN） 12. 总胆红素 ≥ 2.0 x ULN。
- 如果这些可归因于骨髓内活跃的红细胞前体破坏（即无效的红细胞生成）或存在已知的吉尔伯特综合征病史，则较高的水平是可接受的。
- 如果有自身免疫性溶血性贫血的证据，则受试者被排除 13. 既往有除 MDS 以外的恶性肿瘤病史，除非受试者已无该疾病（包括完成针对既往恶性肿瘤的任何积极或辅助治疗）≥ 5 年。 但是，允许具有以下病史/并发条件的受试者：
- 皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌
- 宫颈原位癌
- 乳房原位癌
- 前列腺癌的偶然组织学发现（使用肿瘤、淋巴结、转移 [TNM] 临床分期系统的 T1a 或 T1b）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：拉斯帕西普
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符合条件的受试者将接受 luspatercept (ACE-536)：起始剂量为每 3 周（21 天；Q3W）皮下注射 1.0 mg/kg。 剂量水平可以逐步增加，超出起始剂量至 1.33 mg/kg，最高可达 1.75 mg/kg（最大总剂量为 168 mg）。 所有接受至少一剂 luspatercept 的受试者应在第 169 天后接受随访评估，每 24 周（168 天）进行一次评估访视，最多持续 2 年，以评估临床获益的证据。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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红细胞输血独立性
大体时间：24周
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试验开始后前 24 周内连续 8 周处于 RBC TI 状态的受试者比例
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24周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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Luspatercept 的安全性和耐受性根据不良事件发生的频率和严重程度进行测量，并通过 CTCAE v. 5.0 进行评估
大体时间：5年
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AE 的类型、频率、严重性。
将根据CTCAE v5.0评估参加研究的受试者中发生的不良事件此外，将评估不良事件与luspatercept治疗之间的关系
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5年
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长期 RBC-TI
大体时间：5年
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从试验开始后的前 48 周和 30 个月内，连续 8 周处于 RBC TI 状态的受试者比例
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5年
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RBC-TI 持续时间
大体时间：2年
|
对于红细胞 TI ≥ 8 周的受试者，红细胞输血独立的最长持续时间
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2年
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红细胞输血减少
大体时间：24周
|
滚动 8 周期间输注的总 pRBC 单位的平均变化以及达到 HI-E 的比例（在前 8 周基线输血负担≥8 单位的患者中，前 8 周减少 ≥ 4 单位）
|
24周
|
|
血红蛋白增加
大体时间：2年
|
Hb 水平相对于基线的平均变化和达到 HI-E 的比例（Hb 增加≥1.5 g/dL）
|
2年
|
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红细胞 TI 时间
大体时间：2年
|
前 24 周内达到首次红细胞 TI ≥ 8 周的时间
|
2年
|
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QOL-E 问卷的生活质量评分变化
大体时间：2年
|
QOL-E 问卷的基线分数和实现有意义的临床重要差异的比例）。
数值越高表明生活质量越好
|
2年
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HM-PRO 问卷的生活质量评分变化
大体时间：2年
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HM-PRO 问卷的基线分数和实现有意义的临床重要差异的比例）。
数值越低表示生活质量越好
|
2年
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血清铁蛋白的变化
大体时间：2年
|
血清铁蛋白值相对于基线的平均变化。
|
2年
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铁螯合疗法用途的变化
大体时间：2年
|
铁螯合疗法使用剂量相对于基线的平均变化
|
2年
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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