Eficácia e Segurança do Luspatercept para o Tratamento da Anemia Devido à SMD Com del5q, Refratário/Resistente/Intolerante a Tratamentos Anteriores, RBC-TD (Phoenix)

Critério de inclusão:

1. O sujeito deve entender e assinar voluntariamente um ICF antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos.
2. Diagnóstico documentado de SMD com del5q de acordo com a classificação da OMS de 2018

3. Classificação IPSS-R (Greenberg, 2012) de doença de risco muito baixo, baixo ou intermediário e:

   • < 5% de blastos na medula óssea
   • Contagem de leucócitos no sangue periférico <13.000/μL
4. Refratário ou intolerante ou inelegível para tratamento prévio com ESA
5. Se previamente tratados com ESAs ou fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), ambos os agentes devem ter sido descontinuados ≥ 4 semanas antes da data da triagem.

6. Refratário ou intolerante ou inelegível para tratamento anterior com lenalidomida, conforme definido por qualquer um dos seguintes:

   • Refratário ao tratamento anterior com lenalidomida por pelo menos 4 ciclos; - documentação de não resposta ou resposta que não é mais mantida (HI-E)
   • Intolerante ao tratamento anterior com lenalidomida - documentação de descontinuação de lenalidomida a qualquer momento após a introdução devido à intolerância ou a um evento adverso
   • lenalidomida inelegível -contagens de plaquetas abaixo de 50.000/mmc ou contagem absoluta de neutrófilos abaixo de 500/mmc no início do tratamento
   • lenalidomida deve ter sido descontinuado ≥ 4 semanas antes da data da triagem.

   Requer transfusões de hemácias, conforme documentado pelos seguintes critérios:

   • necessidade média de transfusão de ≥ 2 unidades/8 semanas de pRBCs confirmada por um mínimo de 16 semanas imediatamente anteriores à inscrição.
   • Os níveis de Hb no momento ou dentro de 7 dias antes da administração de uma transfusão de hemácias devem ser ≤ 10,0 g/dL para que a transfusão seja contabilizada para atender aos critérios de elegibilidade. As transfusões de hemácias administradas quando os níveis de Hb forem > 10,0 g/dL e/ou as transfusões de hemácias administradas para cirurgia eletiva não se qualificarão como uma transfusão necessária para atender aos critérios de elegibilidade.
   • nenhum período consecutivo de 56 dias sem transfusão de hemácias durante as 16 semanas imediatamente anteriores à triagem
7. Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2

8. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como mulheres sexualmente maduras que: 1) não foram submetidas a histerectomia ou ooforectomia bilateral ou 2) não foram naturalmente pós-menopáusicas (a amenorreia após a terapia do câncer não exclui o potencial para engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos ( ou seja, teve menstruação a qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos), deve:

   • Ter dois testes de gravidez negativos conforme verificado pelo investigador antes de iniciar a terapia do estudo (a menos que o teste de gravidez de triagem tenha sido feito dentro de 72 horas de C1D1). Consulte a Seção 6.1 para obter detalhes adicionais. Ela deve concordar com o teste de gravidez contínuo durante o curso do estudo e após o término do tratamento do estudo.
   • Se sexualmente ativo, concorde em usar e seja capaz de cumprir contracepção altamente eficaz sem interrupção, 5 semanas antes de iniciar o produto experimental, durante a terapia do estudo (incluindo interrupções da dose) e por 12 semanas após a descontinuação da terapia do estudo.

9. Sujeitos do sexo masculino devem:

   • Concordar em usar um preservativo, definido como um preservativo masculino de látex ou preservativo sem látex não feito de membrana natural (animal) (por exemplo, poliuretano), durante o contato sexual com uma mulher grávida ou uma mulher com potencial para engravidar durante a participação no estudo , durante as interrupções da dose e por pelo menos 12 semanas após a descontinuação do produto em investigação, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida.
10. O sujeito está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. Mutação P53 na triagem

2. Terapia prévia com agentes modificadores da doença para a doença MDS subjacente (agentes hipometilantes)

   • indivíduos que receberam HMA anteriormente podem ser inscritos a critério do investigador, desde que o indivíduo não tenha recebido mais do que 1 dose de HMA). A última dose deve ser ≥ 5 semanas a partir da data da triagem.
3. Anteriormente tratado com luspatercept (ACE-536) ou sotatercept (ACE-011)
4. MDS secundária, ou seja, MDS que se sabe ter surgido como resultado de lesão química ou tratamento com quimioterapia e/ou radiação para outras doenças. 5 Anemia clinicamente significativa conhecida devido a deficiências de ferro, vitamina B12 ou folato, anemia hemolítica autoimune ou hereditária ou sangramento gastrointestinal

6. Transplante de células-tronco alogênico ou autólogo anterior 7. História conhecida de diagnóstico de LMA 8. Uso de qualquer um dos seguintes dentro de 5 semanas antes da entrada no estudo:

• agente quimioterápico citotóxico anticancerígeno ou tratamento
• corticosteroide, exceto para indivíduos em dose estável ou decrescente por ≥ 1 semana antes da entrada no estudo para outras condições médicas que não SMD
• agentes quelantes de ferro, exceto para indivíduos em dose estável ou decrescente por pelo menos 8 semanas antes da triagem
• outros fatores de crescimento hematopoiéticos de hemácias

• medicamento ou dispositivo experimental, ou terapia aprovada para uso experimental. Se a meia-vida do produto experimental anterior for conhecida, use dentro de 5 vezes a meia-vida antes da triagem ou dentro de 5 semanas, o que for mais longo será excluído. 9. Hipertensão não controlada, definida como elevações repetidas da pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg, apesar do tratamento adequado. 10. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ou depuração de creatinina < 40 mL/min.

  11. Aspartato aminotransferase sérica/tranaminase oxaloacética glutâmica sérica ou alanina aminotransferase/transaminase pirúvica glutâmica sérica ≥ 3,0 x limite superior do normal (LSN) 12. Bilirrubina total ≥ 2,0 x LSN.

• níveis mais altos são aceitáveis ​​se puderem ser atribuídos à destruição ativa do precursor dos glóbulos vermelhos na medula óssea (ou seja, eritropoiese ineficaz) ou na presença de história conhecida de síndrome de Gilbert.
• os indivíduos são excluídos se houver evidência de anemia hemolítica autoimune 13. História prévia de malignidades, exceto MDS, a menos que o sujeito esteja livre da doença (incluindo a conclusão de qualquer tratamento ativo ou adjuvante para malignidade anterior) por ≥ 5 anos. No entanto, indivíduos com as seguintes condições históricas/concorrentes são permitidos:
• Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele
• Carcinoma in situ do colo do útero
• Carcinoma in situ da mama
• Achado histológico incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b usando o sistema de estadiamento clínico tumor, linfonodos, metástase [TNM])