Efficacité et innocuité du luspatercept pour le traitement de l'anémie due à un SMD avec del5q, réfractaire/résistant/intolérant aux traitements antérieurs, RBC-TD (Phoenix)

Critère d'intégration:

1. Le sujet doit comprendre et signer volontairement un ICF avant que toute évaluation / procédure liée à l'étude ne soit effectuée.
2. Diagnostic documenté de SMD avec del5q selon la classification OMS 2018

3. Classification IPSS-R (Greenberg, 2012) des maladies à risque très faible, faible ou intermédiaire, et :

   • < 5 % de blastes dans la moelle osseuse
   • Nombre de globules blancs dans le sang périphérique < 13 000/μL
4. Réfractaire ou intolérant ou inéligible à un traitement antérieur par ASE
5. En cas de traitement antérieur avec des ASE ou le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), les deux agents doivent avoir été arrêtés ≥ 4 semaines avant la date de dépistage.

6. Réfractaire ou intolérant ou inéligible à un traitement antérieur par le lénalidomide, tel que défini par l'un des éléments suivants :

   • Réfractaire à un traitement antérieur par lénalidomide pendant au moins 4 cycles ; - documentation de la non-réponse ou de la réponse qui n'est plus conservée (HI-E)
   • Intolérance à un traitement antérieur par le lénalidomide - documentation de l'arrêt du lénalidomide à tout moment après l'introduction en raison d'une intolérance ou d'un événement indésirable
   • lénalidomide inéligible - numération plaquettaire inférieure à 50 000/mmc ou numération absolue des neutrophiles inférieure à 500/mmc au début du traitement
   • le lénalidomide doit avoir été arrêté ≥ 4 semaines avant la date du dépistage.

   Nécessite des transfusions de globules rouges, comme documenté par les critères suivants :

   • besoin moyen de transfusion de ≥ 2 unités/8 semaines de globules rouges confirmés pendant au moins 16 semaines précédant immédiatement l'inscription.
   • Les taux d'Hb au moment ou dans les 7 jours précédant l'administration d'une transfusion de globules rouges doivent avoir été ≤ 10,0 g/dL pour que la transfusion soit prise en compte pour répondre aux critères d'éligibilité. Les transfusions de GR administrées lorsque les taux d'Hb étaient > 10,0 g/dL et/ou les transfusions de GR administrées pour une chirurgie élective ne seront pas considérées comme une transfusion requise aux fins de répondre aux critères d'admissibilité.
   • aucune période consécutive de 56 jours sans transfusion de globules rouges au cours des 16 semaines précédant immédiatement le dépistage
7. Score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 ou 2

8. Femmes en âge de procréer, définies comme une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée (l'aménorrhée suivant un traitement contre le cancer n'exclut pas le potentiel de procréer) pendant au moins 24 mois consécutifs ( c'est-à-dire, a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents), doit :

   • Avoir deux tests de grossesse négatifs comme vérifié par l'investigateur avant de commencer le traitement à l'étude (sauf si le test de grossesse de dépistage a été effectué dans les 72 heures suivant C1D1). Reportez-vous à la section 6.1 pour plus de détails. Elle doit accepter les tests de grossesse en cours au cours de l'étude et après la fin du traitement de l'étude.
   • Si sexuellement actif, accepter d'utiliser et être en mesure de se conformer à une contraception hautement efficace sans interruption, 5 semaines avant de commencer le produit expérimental, pendant le traitement à l'étude (y compris les interruptions de dose) et pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement à l'étude.

9. Les sujets masculins doivent :

   • Accepter d'utiliser un préservatif, défini comme un préservatif masculin en latex ou un préservatif non en latex non fabriqué à partir d'une membrane naturelle (animale) (par exemple, le polyuréthane), lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer tout en participant à l'étude , pendant les interruptions de dose et pendant au moins 12 semaines après l'arrêt du produit expérimental, même s'il a subi une vasectomie réussie.
10. Le sujet est disposé et capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

1. Mutation P53 au dépistage

2. Traitement antérieur avec des agents modificateurs de la maladie pour le SMD sous-jacent (agents hypométhylants)

   • les sujets qui ont déjà reçu du HMA peuvent être inscrits à la discrétion de l'investigateur sous réserve que le sujet n'ait pas reçu plus d'une dose de HMA). La dernière dose doit être ≥ 5 semaines à compter de la date du dépistage.
3. Précédemment traité avec le luspatercept (ACE-536) ou le sotatercept (ACE-011)
4. SMD secondaire, c'est-à-dire un SMD dont on sait qu'il est apparu à la suite d'une blessure chimique ou d'un traitement par chimiothérapie et/ou radiothérapie pour d'autres maladies. 5 Anémie cliniquement significative connue due à une carence en fer, en vitamine B12 ou en folate, ou anémie hémolytique auto-immune ou héréditaire, ou saignement gastro-intestinal

6. Greffe allogénique ou autologue antérieure de cellules souches 7. Antécédents connus de diagnostic de LAM 8. Utilisation de l'un des éléments suivants dans les 5 semaines précédant l'entrée à l'étude :

• agent ou traitement chimiothérapeutique cytotoxique anticancéreux
• corticostéroïde, sauf pour les sujets recevant une dose stable ou décroissante pendant ≥ 1 semaine avant l'entrée à l'étude pour des conditions médicales autres que le SMD
• agents chélateurs du fer, sauf pour les sujets sous dose stable ou décroissante pendant au moins 8 semaines avant le dépistage
• autres facteurs de croissance hématopoïétiques érythrocytaires

• médicament ou dispositif expérimental, ou thérapie approuvée à des fins expérimentales. Si la demi-vie du produit expérimental précédent est connue, utiliser dans les 5 fois la demi-vie avant le dépistage ou dans les 5 semaines, la plus longue des deux étant exclue. 9. Hypertension non contrôlée, définie comme des élévations répétées de la pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 100 mmHg malgré un traitement adéquat. dix. Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ou clairance de la créatinine < 40 mL/min.

  11. Aspartate aminotransférase sérique/transaminase glutamique oxaloacétique sérique ou alanine aminotransférase/transaminase glutamique pyruvique sérique ≥ 3,0 x la limite supérieure de la normale (LSN) 12. Bilirubine totale ≥ 2,0 x LSN.

• des niveaux plus élevés sont acceptables s'ils peuvent être attribués à la destruction active des précurseurs des globules rouges dans la moelle osseuse (c.-à-d. érythropoïèse inefficace) ou en présence d'antécédents connus de syndrome de Gilbert.
• les sujets sont exclus s'il existe des signes d'anémie hémolytique auto-immune 13. Antécédents de tumeurs malignes, autres que MDS, à moins que le sujet n'ait été indemne de la maladie (y compris l'achèvement de tout traitement actif ou adjuvant pour une tumeur maligne antérieure) depuis ≥ 5 ans. Cependant, les sujets présentant les antécédents/conditions concomitantes suivants sont autorisés :
• Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
• Carcinome in situ du col de l'utérus
• Carcinome in situ du sein
• Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b en utilisant le système de stadification clinique tumeur, ganglions, métastases [TNM])