Efficacia e sicurezza di Luspatercept per il trattamento dell'anemia dovuta a MDS con del5q, refrattaria/resistente/intollerante a precedenti trattamenti, RBC-TD (Phoenix)
Efficacia e sicurezza di Luspatercept per il trattamento dell'anemia dovuta a sindromi mielodisplastiche con del5q, refrattarie/resistenti/intolleranti a trattamenti precedenti, che richiedono trasfusioni di globuli rossi
Le sindromi mielodisplastiche, che colpiscono principalmente gli anziani, sono un gruppo eterogeneo di disordini clonali delle cellule staminali emopoietiche caratterizzate da emopoiesi inefficace che si manifesta clinicamente come anemia, neutropenia e/o trombocitopenia di gravità variabile; questi spesso provocano anemia dipendente dalla trasfusione di globuli rossi (TD), aumento del rischio di infezione e/o emorragia, nonché un potenziale di progressione verso la leucemia mieloide acuta (AML).
La lenalidomide è approvata per l'anemia dipendente dalla trasfusione di globuli rossi (RBC TD) dovuta a sindromi mielodisplastiche (MDS) a basso rischio con delezione del cromosoma 5q (del5q) con o senza anomalie citogenetiche aggiuntive. Circa un terzo dei pazienti è refrattario/resistente/intollerante e richiederà ulteriori opzioni terapeutiche.
Luspatercept (ACE-536), un agente di maturazione eritroide, è una proteina di fusione ricombinante costituita da una forma modificata del dominio extracellulare (ECD) del recettore dell'attivina umana di tipo IIB (ActRIIB) legata alla porzione Fc dell'immunoglobulina umana G1 (IgG1 -Fc). Luspatercept agisce sugli inibitori endogeni dell'eritropoiesi in stadio avanzato (p. es., fattore di differenziazione della crescita 11, GDF11) per aumentare il rilascio di eritrociti maturi nella circolazione. Dati preclinici hanno dimostrato che luspatercept si lega ai regolatori negativi che regolano lo sviluppo eritroide in fase avanzata per inibirne l'azione, promuovendo così la maturazione degli eritrociti nel midollo osseo.
Luspatercept è indicato per il trattamento di pazienti adulti con anemia trasfusione-dipendente associata a beta-talassemia e dovuta a MDS a rischio molto basso, basso e intermedio con sideroblasti ad anello, che hanno avuto una risposta insoddisfacente o non sono idonei alla terapia a base di eritropoietina . Non è indicato per altri sottotipi di MDS. Sfortunatamente, i pazienti con MDS con del5q refrattari/resistenti/intolleranti a lenalidomide sono esclusi dagli studi clinici che valutano nuovi trattamenti per l'anemia da RBC TD con MDS a basso rischio. Pertanto, il trattamento dell'anemia in tali pazienti è un'esigenza insoddisfatta.
QOL-ONE Phoenix è uno studio prospettico di Fase 2, multicentrico, a braccio singolo. L'obiettivo primario dello studio è valutare l'effetto di luspatercept su RBC TI in soggetti con MDS con del5q con IPSS-R a rischio molto basso, basso o intermedio e < 5% di blasti midollari, resistenti/refrattari/intolleranti a lenalidomide e che necessitano di trasfusioni di globuli rossi.
Lo studio è suddiviso in un periodo di screening, un periodo di trattamento di 2 anni e un periodo di follow-up di 3 anni.
L'obiettivo primario è valutare l'effetto di luspatercept su RBC TI (mancanza di trasfusioni per 8 settimane consecutive entro le prime 24 settimane) in soggetti con MDS con del5q con IPSS-R a rischio molto basso, basso o intermedio e < 5% di midollo osseo blasti, resistenti/refrattari/intolleranti a lenalidomide e RBC TD.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Esther N Oliva, MD
- Numero di telefono: +393298699514
- Email: trials@qol-one.org
Luoghi di studio
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Alessandria, Italia
- Non ancora reclutamento
- A.O. SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo Ospedale Civile
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Investigatore principale:
- Monia Marchetti
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Contatto:
- Monia Marchetti
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Ancona, Italia
- Reclutamento
- A.O.U. Ospedali Riuniti
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Contatto:
- Antonella Poloni
- Email: a.poloni@univpm.it
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Investigatore principale:
- Antonella Poloni
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Avellino, Italia
- Non ancora reclutamento
- A.O. S. Giuseppe Moscati
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Contatto:
- Antonio Volpe
-
Investigatore principale:
- Antonio Volpe
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Biella, Italia
- Non ancora reclutamento
- Ospedale degli Infermi
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Contatto:
- Andrea Castelli
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Investigatore principale:
- Andrea Castelli
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Catania, Italia
- Non ancora reclutamento
- A.O.U. G. Rodolico San Marco
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Contatto:
- Giuseppe A Palumbo
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Investigatore principale:
- Giuseppe A Palumbo
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Catania, Italia
- Non ancora reclutamento
- ARNAS Garibaldi, PO Nesima
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Contatto:
- Stefana Impera
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Investigatore principale:
- Stefana Impera
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Chivasso, Italia
- Non ancora reclutamento
- ASL TO 4 - Ospedale Chivasso
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Contatto:
- Emanuela Messa
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Investigatore principale:
- Emanuela Messa
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Cosenza, Italia
- Non ancora reclutamento
- Azienda Ospedaliera Annunziata
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Contatto:
- Ernesto Vigna
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Investigatore principale:
- Ernesto Vigna
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Firenze, Italia
- Non ancora reclutamento
- A.O.U. Careggi
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Contatto:
- Valeria Santini
-
Investigatore principale:
- Valeria Santini
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Napoli, Italia
- Non ancora reclutamento
- A.O.U. Federico II
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Investigatore principale:
- Fabrizio Pane
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Contatto:
- Fabrizio Pane
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Novara, Italia
- Non ancora reclutamento
- A.O.U. Maggiore della Carita
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Investigatore principale:
- Andrea Patriarca
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Contatto:
- Andrea Patriarca
- Email: andrea.patriarca@uniupo.it
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Palermo, Italia
- Non ancora reclutamento
- A.O.U. Policlinico Paolo Giaccone
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Contatto:
- Sergio Siragusa
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Investigatore principale:
- Sergio Siragusa
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Pescara, Italia
- Non ancora reclutamento
- Ospedale Civile Spirito Santo
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Contatto:
- Prassede Salutari
-
Investigatore principale:
- Prassede Salutari
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Reggio Calabria, Italia, 89133
- Reclutamento
- Grande Ospedale Metropolitano Bianchi-Melacrino-Morelli
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Contatto:
- Esther N Oliva
- Numero di telefono: +393298699514
- Email: trials@qol-one.org
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Investigatore principale:
- Esther N Oliva, MD
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Reggio Emilia, Italia
- Non ancora reclutamento
- IRCCS di Reggio Emilia
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Contatto:
- Isabella Capodanno
- Email: isabella.capodanno@ausl.re.it
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Investigatore principale:
- Isabella Capodanno
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Roma, Italia
- Non ancora reclutamento
- Policlinico Tor Vergata
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Contatto:
- Maria T Voso
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Investigatore principale:
- Maria T Voso
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Roma, Italia
- Non ancora reclutamento
- Policlinico Umberto I
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Contatto:
- Massimo Breccia
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Investigatore principale:
- Massimo Breccia
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Roma, Italia
- Non ancora reclutamento
- Ospedale S. Eugenio
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Contatto:
- Pasquale Niscola
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Investigatore principale:
- Pasquale Niscola
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Salerno, Italia
- Non ancora reclutamento
- A.O.U. San Giovanni di Dio e Ruggi D'Aragona
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Investigatore principale:
- Carmine Selleri
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Contatto:
- Carmine Selleri
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San Giovanni Rotondo, Italia
- Non ancora reclutamento
- Casa Sollievo Della Sofferenza IRCCS
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Contatto:
- Grazia Sanpaolo
-
Investigatore principale:
- Grazia Sanpaolo
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Terni, Italia
- Non ancora reclutamento
- AO Santa Maria di Terni
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Contatto:
- Marina Liberati
- Email: marina.liberati@unipg.it
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Investigatore principale:
- Marina Liberati
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Torino, Italia
- Non ancora reclutamento
- A.O. Città della Salute e della Scienza
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Contatto:
- Chiara Frairia
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Investigatore principale:
- Chiara Frairia
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Trieste, Italia
- Non ancora reclutamento
- ASU Giuliano Isontina
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Contatto:
- Francesco Zaja
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Investigatore principale:
- Francesco Zaja
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un ICF prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
- Diagnosi documentata di MDS con del5q secondo la classificazione dell'OMS del 2018
Classificazione IPSS-R (Greenberg, 2012) di malattia a rischio molto basso, basso o intermedio e:
- < 5% di blasti nel midollo osseo
- Conta leucocitaria nel sangue periferico <13.000/μL
- Refrattario o intollerante o non idoneo a un precedente trattamento con ESA
- Se precedentemente trattati con ESA o fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), entrambi gli agenti devono essere stati interrotti ≥ 4 settimane prima della data dello screening.
Refrattari o intolleranti o non idonei a un precedente trattamento con lenalidomide, come definito da uno qualsiasi dei seguenti:
- Refrattaria al precedente trattamento con lenalidomide per almeno 4 cicli; - documentazione di mancata risposta o risposta non più mantenuta (HI-E)
- Intollerante al precedente trattamento con lenalidomide - documentazione dell'interruzione di lenalidomide in qualsiasi momento dopo l'introduzione a causa di intolleranza o di un evento avverso
- lenalidomide non ammissibile - conta piastrinica inferiore a 50000/mmc o conta assoluta dei neutrofili inferiore a 500/mmc all'inizio del trattamento
- lenalidomide deve essere stata interrotta ≥ 4 settimane prima della data dello screening.
Richiede trasfusioni di globuli rossi, come documentato dai seguenti criteri:
- fabbisogno trasfusionale medio di ≥ 2 unità/8 settimane di globuli rossi confermati per un minimo di 16 settimane immediatamente precedenti l'arruolamento.
- I livelli di Hb al momento o nei 7 giorni precedenti la somministrazione di una trasfusione di globuli rossi devono essere stati ≤ 10,0 g/dL affinché la trasfusione possa essere conteggiata ai fini del soddisfacimento dei criteri di ammissibilità. Le trasfusioni di RBC somministrate quando i livelli di Hb erano > 10,0 g/dL e/o le trasfusioni di RBC somministrate per chirurgia elettiva non si qualificheranno come trasfusioni necessarie allo scopo di soddisfare i criteri di ammissibilità.
- nessun periodo consecutivo di 56 giorni senza trasfusioni di globuli rossi durante le 16 settimane immediatamente precedenti lo screening
- Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2
Donne in età fertile, definite come donne sessualmente mature che: 1) non sono state sottoposte a isterectomia o ooforectomia bilaterale o 2) non sono state naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea che segue la terapia del cancro non esclude la possibilità di avere figli) per almeno 24 mesi consecutivi ( cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi), deve:
- Avere due test di gravidanza negativi come verificato dallo sperimentatore prima di iniziare la terapia in studio (a meno che il test di gravidanza di screening non sia stato eseguito entro 72 ore da C1D1). Fare riferimento alla Sezione 6.1 per ulteriori dettagli. Deve acconsentire al test di gravidanza in corso durante il corso dello studio e dopo la fine del trattamento in studio.
- Se sessualmente attivo, accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare una contraccezione altamente efficace senza interruzione, 5 settimane prima dell'inizio del prodotto sperimentale, durante la terapia in studio (comprese le interruzioni della dose) e per 12 settimane dopo l'interruzione della terapia in studio.
I soggetti maschi devono:
- Accettare di utilizzare un preservativo, definito come preservativo maschile in lattice o preservativo non in lattice non fatto di membrana naturale (animale) (ad esempio, poliuretano), durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio , durante le interruzioni della dose e per almeno 12 settimane dopo l'interruzione del prodotto sperimentale, anche se è stato sottoposto con successo a vasectomia.
- - Il soggetto è disposto e in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
Criteri di esclusione:
- Mutazione P53 allo screening
Terapia precedente con agenti modificanti la malattia per MDS sottostante (agenti ipometilanti)
- i soggetti che hanno precedentemente ricevuto HMA possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore, a condizione che il soggetto abbia ricevuto non più di 1 dose di HMA). L'ultima dose deve essere ≥ 5 settimane dalla data dello screening.
- Trattamento precedente con luspatercept (ACE-536) o sotatercept (ACE-011)
- MDS secondaria, vale a dire, MDS nota per essere insorta come risultato di lesioni chimiche o trattamento con chemioterapia e/o radiazioni per altre malattie. 5 Anemia nota clinicamente significativa dovuta a carenza di ferro, vitamina B12 o folati, o anemia emolitica autoimmune o ereditaria, o sanguinamento gastrointestinale
6. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe 7. Storia nota di diagnosi di AML 8. Uso di uno dei seguenti nelle 5 settimane precedenti l'ingresso nello studio:
- agente o trattamento chemioterapico citotossico antitumorale
- corticosteroidi, ad eccezione dei soggetti con una dose stabile o decrescente per ≥ 1 settimana prima dell'ingresso nello studio per condizioni mediche diverse da MDS
- agenti chelanti il ferro, fatta eccezione per i soggetti con una dose stabile o decrescente per almeno 8 settimane prima dello screening
- altri fattori di crescita ematopoietica RBC
farmaco o dispositivo sperimentale o terapia approvata per uso sperimentale. Se l'emivita del precedente prodotto sperimentale è nota, utilizzare entro 5 volte l'emivita prima dello screening o entro 5 settimane, a seconda di quale sia il più lungo è escluso. 9. Ipertensione incontrollata, definita come ripetuti aumenti della pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 100 mmHg nonostante un trattamento adeguato. 10. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) o clearance della creatinina < 40 ml/min.
11. Aspartato aminotransferasi sierica/transaminasi glutammica ossalacetica sierica o alanina aminotransferasi/transaminasi glutammica piruvica sierica ≥ 3,0 x limite superiore della norma (ULN) 12. Bilirubina totale ≥ 2,0 x ULN.
- livelli più elevati sono accettabili se questi possono essere attribuiti alla distruzione attiva dei precursori dei globuli rossi all'interno del midollo osseo (ossia, eritropoiesi inefficace) o in presenza di una storia nota di sindrome di Gilbert.
- i soggetti sono esclusi se c'è evidenza di anemia emolitica autoimmune 13. Storia precedente di tumori maligni, diversi da MDS, a meno che il soggetto non sia stato libero dalla malattia (incluso il completamento di qualsiasi trattamento attivo o adiuvante per precedente tumore maligno) per ≥ 5 anni. Tuttavia, sono ammessi soggetti con le seguenti anamnesi/condizioni concomitanti:
- Carcinoma a cellule basali o squamose della pelle
- Carcinoma in situ della cervice
- Carcinoma in situ della mammella
- Reperto istologico accidentale di cancro alla prostata (T1a o T1b utilizzando il sistema di stadiazione clinica tumore, linfonodi, metastasi [TNM])
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: Luspatercept
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I soggetti idonei riceveranno luspatercept (ACE-536): dose iniziale di 1,0 mg/kg per iniezione sottocutanea ogni 3 settimane (21 giorni; Q3W). I livelli di dose possono essere aumentati gradualmente oltre la dose iniziale a 1,33 mg/kg e fino a un massimo di 1,75 mg/kg (con una dose totale massima di 168 mg). Tutti i soggetti che hanno ricevuto almeno una dose di luspatercept devono essere sottoposti a valutazioni di follow-up dopo il giorno 169 con visite di valutazione ogni 24 settimane (168 giorni) fino a 2 anni per valutare l'evidenza del beneficio clinico. |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Indipendenza dalle trasfusioni di RBC
Lasso di tempo: 24 SETTIMANE
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Proporzione di soggetti con RBC TI per 8 settimane nelle prime 24 settimane dall'ingresso nello studio
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24 SETTIMANE
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Sicurezza e tollerabilità di Luspatercept misurate come frequenza e gravità degli eventi avversi verificatisi e valutate da CTCAE v. 5.0
Lasso di tempo: 5 anni
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Tipo, frequenza, gravità degli eventi avversi.
Gli eventi avversi verificatisi nei soggetti arruolati nello studio saranno valutati secondo CTCAE v5.0 Inoltre, verrà valutata la relazione tra eventi avversi e trattamento con luspatercept
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5 anni
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RBC-TI a lungo termine
Lasso di tempo: 5 anni
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Proporzione di soggetti che sono RBC TI per 8 settimane nelle prime 48 settimane dall'ingresso nello studio e nei 30 mesi
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5 anni
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Durata di RBC-TI
Lasso di tempo: 2 anni
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Durata massima dell'indipendenza dalla trasfusione di RBC per i soggetti che raggiungono RBC TI ≥ 8 settimane
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2 anni
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Riduzione delle trasfusioni di RBC
Lasso di tempo: 24 settimane
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Variazione media delle unità totali di globuli rossi trasfuse in un periodo continuo di 8 settimane e proporzione raggiunta HI-E (riduzione di ≥ 4 unità nelle 8 settimane precedenti in quelli con carico trasfusionale al basale di ≥8 unità nelle 8 settimane precedenti)
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24 settimane
|
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Aumento dell'emoglobina
Lasso di tempo: 2 anni
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Variazione media dei livelli di hb rispetto al basale e proporzione che raggiunge HI-E (aumento di Hb ≥1,5 g/dL)
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2 anni
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È ora di RBC TI
Lasso di tempo: 2 anni
|
Tempo per raggiungere il primo TI RBC ≥ 8 settimane nelle prime 24 settimane
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2 anni
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Cambiamento nei punteggi della qualità della vita con il questionario QOL-E
Lasso di tempo: 2 anni
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Punteggi del questionario QOL-E rispetto al basale e proporzione che ha raggiunto una differenza clinicamente significativa).
Valori più alti indicano una migliore qualità della vita
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2 anni
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Cambiamento nei punteggi della qualità della vita con il questionario HM-PRO
Lasso di tempo: 2 anni
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Punteggi del questionario HM-PRO rispetto al basale e proporzione che ha raggiunto una differenza clinicamente significativa).
Valori più bassi indicano una migliore qualità della vita
|
2 anni
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Variazione della ferritina sierica
Lasso di tempo: 2 anni
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Variazione media del valore della ferritina sierica rispetto al basale.
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2 anni
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Cambiamento nell’uso della terapia ferrochelante
Lasso di tempo: 2 anni
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Variazione media della dose di terapia ferrochelante rispetto al basale
|
2 anni
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- QOL-ONE Phoenix
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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