Eficacia y seguridad de luspatercept para el tratamiento de la anemia por SMD con del5q, refractario/resistente/intolerante a tratamientos previos, RBC-TD (Phoenix)

Criterios de inclusión:

1. El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un ICF antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
2. Diagnóstico documentado de SMD con del5q según la clasificación de la OMS de 2018

3. Clasificación IPSS-R (Greenberg, 2012) de enfermedad de riesgo muy bajo, bajo o intermedio, y:

   • < 5% de blastos en la médula ósea
   • Recuento de leucocitos en sangre periférica <13 000/μL
4. Refractario o intolerante a, o no elegible para, tratamiento previo con ESA
5. Si se trató previamente con ESA o factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), ambos agentes deben haber sido descontinuados ≥ 4 semanas antes de la fecha de la selección.

6. Refractario o intolerante a, o no elegible para, tratamiento previo con lenalidomida, según lo definido por cualquiera de los siguientes:

   • refractario al tratamiento previo con lenalidomida durante al menos 4 ciclos; - documentación de no respuesta o respuesta que ya no se mantiene (HI-E)
   • Intolerante al tratamiento previo con lenalidomida: documentación de la interrupción de lenalidomida en cualquier momento después de la introducción debido a intolerancia o un evento adverso
   • Lenalidomida no elegible: recuento de plaquetas por debajo de 50000/mmc o recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500/mmc al comienzo del tratamiento
   • la lenalidomida debe haber sido descontinuada ≥ 4 semanas antes de la fecha de la selección.

   Requiere transfusiones de glóbulos rojos, según lo documentado por los siguientes criterios:

   • requisito de transfusión promedio de ≥ 2 unidades/8 semanas de pRBC confirmados durante un mínimo de 16 semanas inmediatamente anteriores a la inscripción.
   • Los niveles de Hb en el momento o dentro de los 7 días previos a la administración de una transfusión de glóbulos rojos deben haber sido ≤ 10,0 g/dL para que la transfusión cuente para cumplir con los criterios de elegibilidad. Las transfusiones de glóbulos rojos administradas cuando los niveles de Hb eran > 10,0 g/dl y/o las transfusiones de glóbulos rojos administradas para cirugía electiva no calificarán como transfusión requerida a los fines de cumplir con los criterios de elegibilidad.
   • ningún período de 56 días consecutivos que estuvo libre de transfusiones de glóbulos rojos durante las 16 semanas inmediatamente anteriores a la selección
7. Puntuación del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2

8. Mujeres en edad fértil, definidas como mujeres sexualmente maduras que: 1) no se han sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral o 2) no han sido posmenopáusicas naturales (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos) durante al menos 24 meses consecutivos ( es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores), debe:

   • Tener dos pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador antes de comenzar la terapia del estudio (a menos que la prueba de detección de embarazo se haya realizado dentro de las 72 horas de C1D1). Consulte la Sección 6.1 para obtener detalles adicionales. Ella debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio y después del final del tratamiento del estudio.
   • Si es sexualmente activo, acepte usar y ser capaz de cumplir con un método anticonceptivo altamente efectivo sin interrupción, 5 semanas antes de comenzar el producto en investigación, durante la terapia del estudio (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante 12 semanas después de la interrupción de la terapia del estudio.

9. Los sujetos masculinos deben:

   • Acepte usar un condón, definido como un condón masculino de látex o un condón que no sea de látex que no esté hecho de una membrana natural (animal) (por ejemplo, poliuretano), durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participe en el estudio. , durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 12 semanas después de la suspensión del producto en investigación, incluso si se ha sometido con éxito a una vasectomía.
10. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Mutación P53 en la selección

2. Terapia previa con agentes modificadores de la enfermedad para la enfermedad MDS subyacente (agentes hipometilantes)

   • los sujetos que recibieron previamente HMA pueden inscribirse a discreción del investigador siempre y cuando el sujeto no haya recibido más de 1 dosis de HMA). La última dosis debe ser ≥ 5 semanas desde la fecha de la selección.
3. Tratado previamente con luspatercept (ACE-536) o sotatercept (ACE-011)
4. SMD secundario, es decir, SMD que se sabe que ha surgido como resultado de una lesión química o tratamiento con quimioterapia y/o radiación para otras enfermedades. 5 Anemia clínicamente significativa conocida debido a deficiencias de hierro, vitamina B12 o folato, o anemia hemolítica hereditaria o autoinmune, o sangrado gastrointestinal

6. Trasplante alogénico o autólogo previo de células madre 7. Historial conocido de diagnóstico de AML 8. Uso de cualquiera de los siguientes dentro de las 5 semanas anteriores al ingreso al estudio:

• agente quimioterapéutico citotóxico anticancerígeno o tratamiento
• corticosteroide, excepto para sujetos con una dosis estable o decreciente durante ≥ 1 semana antes del ingreso al estudio por afecciones médicas distintas de SMD
• agentes quelantes de hierro, excepto para sujetos con una dosis estable o decreciente durante al menos 8 semanas antes de la selección
• otros factores de crecimiento hematopoyético de glóbulos rojos

• fármaco o dispositivo en investigación, o terapia aprobada para uso en investigación. Si se conoce la vida media del producto en investigación anterior, úselo dentro de 5 veces la vida media anterior a la selección o dentro de las 5 semanas, lo que sea más largo está excluido. 9. Hipertensión no controlada, definida como elevaciones repetidas de la presión arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg a pesar del tratamiento adecuado. 10 Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) o aclaramiento de creatinina < 40 ml/min.

  11. Aspartato aminotransferasa sérica/transaminasa glutámico oxaloacética sérica o alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica ≥ 3,0 x límite superior normal (LSN) 12. Bilirrubina total ≥ 2,0 x LSN.

• los niveles más altos son aceptables si se pueden atribuir a la destrucción activa de precursores de glóbulos rojos dentro de la médula ósea (es decir, eritropoyesis ineficaz) o en presencia de antecedentes conocidos de síndrome de Gilbert.
• los sujetos se excluyen si hay evidencia de anemia hemolítica autoinmune 13. Antecedentes previos de neoplasias malignas, distintas de SMD, a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad (incluida la finalización de cualquier tratamiento activo o adyuvante para neoplasias malignas previas) durante ≥ 5 años. Sin embargo, se permiten sujetos con los siguientes antecedentes/condiciones concurrentes:
• Carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel
• Carcinoma in situ del cuello uterino
• Carcinoma in situ de mama
• Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b utilizando el sistema de estadificación clínica de tumor, ganglios linfáticos y metástasis [TNM])