Werkzaamheid en veiligheid van Luspatercept voor de behandeling van bloedarmoede als gevolg van MDS met del5q, refractair/resistent/intolerant voor eerdere behandelingen, RBC-TD (Phoenix)

Inclusiecriteria:

1. De proefpersoon moet een ICF begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er studiegerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd.
2. Gedocumenteerde diagnose van MDS met del5q volgens de WHO-classificatie van 2018

3. IPSS-R-classificatie (Greenberg, 2012) van ziekte met een zeer laag, laag of gemiddeld risico, en:

   • < 5% blasten in het beenmerg
   • WBC-telling in perifeer bloed <13.000/μL
4. Ongevoelig voor of intolerant voor, of niet in aanmerking komend voor, eerdere ESA-behandeling
5. Indien eerder behandeld met ESA's of granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), moeten beide middelen ≥ 4 weken vóór de screeningdatum zijn stopgezet.

6. Refractair of intolerant voor, of niet in aanmerking komend voor, eerdere behandeling met lenalidomide, zoals gedefinieerd door een van de volgende:

   • Ongevoelig voor eerdere behandeling met lenalidomide gedurende ten minste 4 cycli; - documentatie van non-respons of respons die niet meer wordt bijgehouden (HI-E)
   • Intolerantie voor eerdere behandeling met lenalidomide - documentatie van stopzetting van lenalidomide op enig moment na introductie vanwege intolerantie of een bijwerking
   • lenalidomide komt niet in aanmerking - aantal bloedplaatjes lager dan 50.000/mmc of absoluut aantal neutrofielen lager dan 500/mmc aan het begin van de behandeling
   • lenalidomide moet ≥ 4 weken vóór de screeningsdatum zijn stopgezet.

   Vereist RBC-transfusies, zoals gedocumenteerd door de volgende criteria:

   • gemiddelde transfusiebehoefte van ≥ 2 eenheden/8 weken pRBC's bevestigd gedurende minimaal 16 weken onmiddellijk voorafgaand aan inschrijving.
   • Hb-waarden op het moment van of binnen 7 dagen voorafgaand aan toediening van een RBC-transfusie moeten ≤ 10,0 g/dL zijn geweest om de transfusie te laten meetellen voor het voldoen aan de toelatingscriteria. RBC-transfusies die worden toegediend wanneer de Hb-waarden > 10,0 g/dL waren en/of RBC-transfusies die werden toegediend voor een electieve operatie komen niet in aanmerking als een vereiste transfusie om aan de geschiktheidscriteria te voldoen.
   • geen aaneengesloten periode van 56 dagen die RBC-transfusievrij was gedurende de 16 weken onmiddellijk voorafgaand aan de screening
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score van 0, 1 of 2

8. Vrouwen die zwanger kunnen worden, gedefinieerd als een geslachtsrijpe vrouw die: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan of 2) niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is (amenorroe na kankertherapie sluit de mogelijkheid om zwanger te worden niet uit) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden ( dat wil zeggen, op enig moment in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden menstruatie heeft gehad), moet:

   • Zorg voor twee negatieve zwangerschapstesten zoals geverifieerd door de onderzoeker voorafgaand aan het starten van de studietherapie (tenzij de screening-zwangerschapstest binnen 72 uur na C1D1 is uitgevoerd). Raadpleeg Sectie 6.1 voor aanvullende details. Ze moet akkoord gaan met doorlopende zwangerschapstesten tijdens de studie en na het einde van de studiebehandeling.
   • Als u seksueel actief bent, ga dan akkoord met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie zonder onderbreking, en zorg ervoor dat u hieraan kunt voldoen, 5 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksproduct, tijdens de studietherapie (inclusief dosisonderbrekingen) en gedurende 12 weken na stopzetting van de studietherapie.

9. Mannelijke proefpersonen moeten:

   • Akkoord gaan met het gebruik van een condoom, gedefinieerd als een latex condoom voor mannen of een condoom zonder latex, niet gemaakt van natuurlijk (dierlijk) membraan (bijvoorbeeld polyurethaan), tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden tijdens deelname aan het onderzoek , tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 12 weken na stopzetting van het onderzoeksproduct, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan.
10. De proefpersoon is bereid en in staat zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.

Uitsluitingscriteria:

1. P53-mutatie bij screening

2. Voorafgaande therapie met ziektemodificerende middelen voor onderliggende MDS-ziekte (hypomethyleringsmiddelen)

   • proefpersonen die eerder HMA hebben gekregen, kunnen worden ingeschreven naar goeddunken van de onderzoeker, op voorwaarde dat de proefpersoon niet meer dan 1 dosis HMA heeft gekregen). De laatste dosis moet ≥ 5 weken na de screeningdatum zijn.
3. Eerder behandeld met luspatercept (ACE-536) of sotatercept (ACE-011)
4. Secundair MDS, dwz MDS waarvan bekend is dat het is ontstaan ​​als gevolg van chemische verwonding of behandeling met chemotherapie en/of bestraling voor andere ziekten. 5 Bekende klinisch significante anemie als gevolg van ijzer-, vitamine B12- of folaatdeficiënties, of auto-immuun- of erfelijke hemolytische anemie, of gastro-intestinale bloedingen

6. Eerdere allogene of autologe stamceltransplantatie 7. Bekende voorgeschiedenis van diagnose van AML 8. Gebruik van een van de volgende middelen binnen 5 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek:

• cytotoxisch chemotherapeutisch middel of behandeling tegen kanker
• corticosteroïden, behalve voor proefpersonen op een stabiele of afnemende dosis gedurende ≥ 1 week voorafgaand aan deelname aan het onderzoek voor andere medische aandoeningen dan MDS
• ijzer-chelaatvormers, behalve voor proefpersonen op een stabiele of afnemende dosis gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan de screening
• andere RBC hematopoietische groeifactoren

• onderzoeksgeneesmiddel of apparaat, of goedgekeurde therapie voor gebruik in onderzoek. Als de halfwaardetijd van het vorige onderzoeksproduct bekend is, gebruik dan binnen 5 keer de halfwaardetijd voorafgaand aan de screening of binnen 5 weken, waarbij de langste is uitgesloten. 9. Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als herhaalde verhogingen van de diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 100 mmHg ondanks adequate behandeling. 10. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) of creatinineklaring < 40 ml/min.

  11. Serumaspartaataminotransferase/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase of alanineaminotransferase/serumglutamaatpyruvaattransaminase ≥ 3,0 x bovengrens van normaal (ULN) 12. Totaal bilirubine ≥ 2,0 x ULN.

• hogere niveaus zijn acceptabel als deze kunnen worden toegeschreven aan actieve vernietiging van voorlopers van rode bloedcellen in het beenmerg (dwz ineffectieve erytropoëse) of in aanwezigheid van een bekende voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert.
• proefpersonen worden uitgesloten als er aanwijzingen zijn voor auto-immune hemolytische anemie 13. Voorgeschiedenis van maligniteiten, anders dan MDS, tenzij de proefpersoon ≥ 5 jaar vrij van de ziekte is (inclusief voltooiing van enige actieve of adjuvante behandeling voor eerdere maligniteiten). Onderwerpen met de volgende geschiedenis/gelijktijdige aandoeningen zijn echter toegestaan:
• Basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
• Carcinoom in situ van de baarmoederhals
• Carcinoom in situ van de borst
• Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (T1a of T1b met behulp van het klinische stadiëringssysteem tumor, knooppunten, metastase [TNM])