NB002 在晚期或转移性实体瘤受试者中的剂量递增和扩展研究

纳入标准：

1. 签署知情同意书时年龄≥18岁的男性或女性。
2. 组织学或细胞学诊断证实的局部晚期、复发性和/或转移性实体瘤，对标准治疗无反应，对当前可用的局部治疗不耐受/难治，或没有合适的治疗可用（基于研究者的判断） 。
3. 在剂量递增阶段，根据 RECIST 1.1 可测量或不可测量的疾病，并且剂量扩展阶段至少需要一个可测量的病变。
4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 为 0 或 1，预期预期寿命 ≥ 3 个月。

5. 基于以下条件的足够的血液学功能（在研究药物给药前 14 天内未输血或造血刺激因子治疗）：

   1. ANC≥1.2×109/L
   2. 血小板计数≥75×109/L
   3. 血红蛋白≥8.0 g/dL

6. 适当的凝固参数基于以下因素：

   1. 凝血酶原时间-国际标准化比值（PT-INR）≤1.5×ULN（正常上限），除非使用香豆素衍生物。
   2. 活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN。 使用抗凝剂的受试者可能具有超过上述定义标准的凝血参数。

7. 足够的肝功能基于以下几点：

   1. 总胆红素 (TBIL) ≤1.5 × ULN 和/或间接胆红素单独升高有资格参与研究。
   2. 丙氨酸转氨酶 (ALT)/天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤3 × ULN（对于已知肝转移的受试者≤5 × ULN）。
8. 根据 Cockcroft-Gault 方程确定，基于血清肌酐清除率≥30 mL/min（正常至中度肾功能损害）的肾功能充足。

9. 如果女性患者未怀孕或未哺乳，则有资格参加，并且

   • 不是 WOCBP 或
   • WOCBP 必须在首次服用研究药物之前 72 小时内进行阴性妊娠测试，并按照 SOA 的规定在研究药物期间和之后进行额外的妊娠测试。
   • WOCBP 必须同意在最后一次研究治疗剂量后 120 天内使用高效避孕方法或在筛查期间避免异性性行为。
10. 具有生育能力的男性受试者（定义为所有生理上能够生育后代的男性）及其 WOCBP 伴侣必须同意使用高效避孕措施。 未进行输精管结扎术且其伴侣有生育能力的性活跃男性必须同意从筛查到最后一次研究治疗剂量后 120 天内避免性交或使用屏障避孕措施。
11. 能够理解并签署参与本试验的书面知情同意书，包括本方案规定的所有评估和程序。

排除标准：

1. 从任何先前的外科手术中恢复不充分，或患者在首次给予研究药物之前 4 周内接受过任何重大外科手术。
2. 已知或怀疑对 mAb 和/或 NB002 赋形剂治疗有过敏反应。
3. 先前接受过其他 TIM-3 抑制剂（例如 mAb）治疗。
4. 研究治疗开始后 1 周内接受过姑息性放射治疗。 受试者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复（CTCAE 等级≤1）。
5. 首次给予研究药物之前 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内用于原发性恶性肿瘤的任何抗肿瘤药物，在首次给予研究药物之前 6 周内和研究期间，不包括亚硝基脲和丝裂霉素 C 。
6. 然而，活动性中枢神经系统转移，已经接受明确的放疗和/或手术治疗中枢神经系统转移的受试者，通过放射学和临床（神经学）评估（在首次试验药物给药前 4 周内进行）评估稳定，并且不再服用药理学剂量的皮质类固醇符合资格；患有软脑膜转移或原发性中枢神经系统恶性肿瘤（例如神经胶质瘤、胶质母细胞瘤）的受试者不符合资格。
7. 计算机断层扫描 (CT) 扫描显示转移性肠梗阻的证据。
8. 并发血液系统恶性肿瘤的患者。
9. 已知活动性或既往感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)，或活动性感染乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV)。
10. 首次给予研究药物前 2 周内出现任何其他严重/活动性/不受控制的感染、任何需要肠外抗生素的感染或不明原因发烧 > 38°C。
11. 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病或综合征病史，需要全身类固醇或其他免疫抑制药物的患者。 如果满足所有其他纳入/排除标准，则允许程序。
12. 器官移植史（例如干细胞或实体器官移植）
13. 严重的肺部疾病或病症。
14. 当前或近期（6 个月内）患有严重胃肠道 (GI) 疾病或病症的患者。
15. 既往使用免疫检查点抑制剂（ICI，例如 PD-1/PD-L1 或 CTLA-4 抑制剂）治疗期间的免疫相关毒性史，包括任何 ≥3 级以及神经和/或眼部免疫相关毒性，肺炎或任何级别的心肌病需要永久停止该治疗。 不排除在先前 ICI 治疗中出现其他 1-2 级免疫相关毒性但已解决的患者。 允许<3级的内分泌免疫相关毒性，只要它们得到控制和/或无症状。 允许在免疫相关内分泌病后进行替代治疗。
16. 与既往抗肿瘤治疗相关的未解决 > 1 级毒性，但持续 2 级脱发、周围神经病变、血红蛋白减少、淋巴细胞减少、低镁血症和/或通过激素替代疗法充分控制的终末器官衰竭除外：
17. 首次给予研究药物前 4 周内有活动性血栓形成，或有深静脉血栓 (DVT) 或肺栓塞 (PE) 病史，除非经过充分治疗且研究者认为病情稳定。 活动性不受控制的出血或已知的出血素质。
18. 接种前 1 个月内接种活疫苗。
19. 使用弗里德里西亚方法校正的基线 QT 间期 (QTcF) >470 ms（三次心电图 [ECG] 的平均值）。
20. 不稳定或严重不受控制的医疗状况（例如不受控制的糖尿病）、精神疾病/社交状况，或任何重要的医疗疾病或异常实验室发现，根据研究者的判断，这些疾病或异常实验室发现会增加患者与其参与研究相关的风险学习。