Uno studio sull'aumento e l'espansione della dose di NB002 nei partecipanti con tumori solidi avanzati o metastatici

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina ≥18 anni di età al momento della firma del consenso informato.
2. Diagnosi di tumori solidi istologici o citologici confermati localmente avanzati, ricorrenti e/o metastatici che non hanno risposto alla terapia standard, intolleranti/refrattari alle terapie locali attualmente disponibili o per i quali non sono disponibili terapie appropriate (sulla base del giudizio dello sperimentatore) .
3. Malattia misurabile o non misurabile secondo RECIST 1.1 nella fase di aumento della dose e almeno una lesione misurabile è necessaria per la fase di espansione della dose.
4. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1 e aspettativa di vita prevista di ≥ 3 mesi.

5. Adeguata funzione ematologica basata su quanto segue (senza trasfusioni di sangue o terapia con fattore stimolante ematopoietico nei 14 giorni precedenti la somministrazione del farmaco in studio):

   1. ANC≥1,2 × 109/L
   2. Conta piastrinica ≥75×109/L
   3. Emoglobina ≥8,0 g/dL

6. Adeguati parametri di coagulazione basati su quanto segue:

   1. Rapporto normalizzato internazionale del tempo di protrombina (PT-INR) ≤1,5 ​​× ULN (limite superiore della norma), a meno che non vengano utilizzati derivati ​​cumarinici.
   2. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5×ULN. I soggetti che assumono anticoagulanti possono avere parametri di coagulazione che superano i criteri sopra definiti.

7. Adeguata funzionalità epatica basata su quanto segue:

   1. Bilirubina totale (TBIL) ≤1,5 ​​× ULN e/o aumenti isolati di bilirubina indiretta sono idonei per la partecipazione allo studio.
   2. Alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche note).
8. Funzionalità renale adeguata basata su una clearance della creatinina sierica ≥30 mL/min (insufficienza renale da normale a moderata) determinata dall'equazione di Cockcroft-Gault.

9. Una paziente di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta o in allattamento, e

   • non è un WOCBP o
   • Un WOCBP deve avere un test di gravidanza negativo entro 72 ore prima della prima dose di somministrazione del farmaco in studio e ulteriori test di gravidanza durante e dopo il farmaco in studio come definito nella SOA.
   • Un WOCBP deve acconsentire all'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci o astenersi dall'attività eterosessuale dallo screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
10. I soggetti maschi fertili, definiti come tutti i maschi fisiologicamente in grado di concepire la prole, con i loro partner WOCBP devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace. I maschi sessualmente attivi che non hanno subito una vasectomia e il cui partner è in grado di riprodursi, devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o usare la contraccezione di barriera da Screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
11. Capacità di comprendere e fornire il consenso informato scritto per la partecipazione a questo studio, comprese tutte le valutazioni e le procedure specificate da questo protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Recupero inadeguato da qualsiasi precedente procedura chirurgica o pazienti sottoposti a qualsiasi procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
2. Ha avuto una reazione di ipersensibilità nota o sospetta al trattamento con un mAb e/o gli eccipienti di NB002.
3. Precedente trattamento con altri inibitori TIM-3 (ad es. mAbs).
4. - Precedente radioterapia palliativa entro 1 settimana dall'inizio del trattamento in studio. I soggetti devono essersi ripresi (grado CTCAE ≤1) da tutte le tossicità correlate alle radiazioni.
5. Qualsiasi agente antitumorale per il tumore maligno primario senza tossicità ritardata entro 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima somministrazione del farmaco in studio, ad eccezione di nitrosourea e mitomicina C entro 6 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio e durante lo studio .
6. Metastasi attive del SNC, tuttavia, i soggetti che sono stati sottoposti a radiazioni e/o interventi chirurgici definitivi per il trattamento delle metastasi al SNC, che sono stabili alla valutazione radiografica e clinica (neurologica) (eseguita entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco di prova) e che sono non possono più assumere dosi farmacologiche di corticosteroidi; i soggetti con metastasi leptomeningee o neoplasie primarie del SNC (come glioma, glioblastoma) non sono ammissibili.
7. Evidenza di ileo metastatico alla tomografia computerizzata (TC).
8. Pazienti con concomitanti neoplasie ematologiche.
9. Infezione attiva nota o pregressa da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).
10. Qualsiasi altra infezione grave/attiva/non controllata, qualsiasi infezione che richieda antibiotici parenterali o febbre inspiegabile > 38ºC entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
11. Pazienti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, o una storia documentata di malattia o sindrome autoimmune, che richiedono steroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori. procedura è consentita se tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti.
12. Storia di trapianto di organi (ad es. cellule staminali o trapianto di organi solidi)
13. Una malattia o condizione polmonare significativa.
14. Pazienti con una malattia o condizione gastrointestinale (GI) significativa attuale o recente (entro 6 mesi).
15. Storia di tossicità immuno-correlata durante un precedente trattamento con un inibitore del checkpoint immunitario (ICI, ad es. inibitore PD-1/PD-L1 o CTLA-4), incluso qualsiasi grado ≥3, e tossicità neurologica e/o oculare immuno-correlata, polmonite o cardiomiopatia di qualsiasi grado che richiedesse l'interruzione permanente di tale terapia. NON sono esclusi i pazienti con altre tossicità immunocorrelate di Grado 1-2 in precedente terapia con ICI che si sono risolte. Sono ammesse tossicità immuno-correlate endocrine di grado <3, purché controllate e/o asintomatiche. È consentita la terapia sostitutiva a seguito di un'endocrinopatia immuno-correlata.
16. Tossicità irrisolta > Grado 1 associata a qualsiasi precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia persistente di Grado 2, neuropatia periferica, riduzione dell'emoglobina, linfopenia, ipomagnesiemia e/o insufficienza d'organo adeguatamente gestita dalla terapia ormonale sostitutiva:
17. Trombosi attiva o anamnesi di trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP) nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio, a meno che non sia adeguatamente trattato e considerato stabile dallo sperimentatore. Sanguinamento incontrollato attivo o diatesi emorragica nota.
18. Vaccinazione con vaccino(i) vivo(i) entro 1 mese prima della somministrazione.
19. Intervallo QT basale corretto con il metodo di Fridericia (QTcF) >470 ms (media di elettrocardiogrammi triplicati [ECG]).
20. Condizione medica incontrollata instabile o grave (ad es. Diabete non controllato), malattia psichiatrica/situazioni sociali o qualsiasi malattia medica importante o risultati di laboratorio anormali che, a giudizio dello Sperimentatore, aumenterebbero il rischio per il paziente associato alla sua partecipazione al studio.