En dosiseskalering og -udvidelsesundersøgelse af NB002 hos deltagere med avancerede eller metastatiske solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.
2. Diagnose af histologiske eller cytologiske bekræftede lokalt fremskredne, tilbagevendende og/eller metastatiske solide tumorer, som ikke reagerede på standardterapi, intolerante/refraktære over for aktuelt tilgængelige lokale behandlinger, eller for hvem der ikke findes passende behandlinger (baseret på efterforskerens vurdering) .
3. Målbar eller ikke-målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 i dosiseskaleringsstadiet og mindst én målbar læsion er nødvendig for dosisudvidelsesstadiet.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0 eller 1 og forventet levetid på ≥ 3 måneder.

5. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion baseret på følgende (uden blodtransfusion eller behandling med hæmatopoietisk stimulerende faktor inden for 14 dage før studiets lægemiddeladministration):

   1. ANC≥1,2 × 109/L
   2. Blodpladeantal ≥75×109/L
   3. Hæmoglobin ≥8,0 g/dL

6. Tilstrækkelige koagulationsparametre baseret på følgende:

   1. Prothrombin Time-International Normalized Ratio (PT-INR) ≤1,5×ULN (øvre grænse for normal), medmindre der anvendes coumarinderivater.
   2. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5×ULN. Personer på antikoagulantia kan have koagulationsparametre, der overstiger kriterierne defineret ovenfor.

7. Tilstrækkelig leverfunktion baseret på følgende:

   1. Total bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​× ULN og/eller isolerede forhøjelser af indirekte bilirubin er berettiget til undersøgelsesdeltagelse.
   2. Alaninaminotransferase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN for forsøgspersoner med kendte levermetastaser).
8. Tilstrækkelig nyrefunktion baseret på serumkreatininclearance ≥30 ml/min (normalt til moderat nedsat nyrefunktion) som bestemt af Cockcroft-Gault-ligningen.

9. En kvindelig patient er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og

   • er ikke en WOCBP eller
   • En WOCBP skal have en negativ graviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af forsøgslægemiddeladministration og yderligere graviditetstest under og efter undersøgelseslægemidlet som defineret i SOA.
   • En WOCBP skal give samtykke til at bruge højeffektive præventionsmetoder eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet fra screening gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
10. Fertile mandlige forsøgspersoner, defineret som alle mænd, der er fysiologisk i stand til at undfange afkom, med deres WOCBP-partner(e) skal acceptere at bruge højeffektiv prævention. Seksuelt aktive mænd, der ikke har fået foretaget en vasektomi, og hvis partner er reproduktivt i stand, skal acceptere at afholde sig fra samleje eller bruge barriereprævention fra screening gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
11. Evne til at forstå og give skriftligt informeret samtykke til deltagelse i dette forsøg, herunder alle evalueringer og procedurer som specificeret i denne protokol.

Ekskluderingskriterier:

1. Utilstrækkelig restitution fra nogen tidligere kirurgisk procedure, eller patienter, der har gennemgået en større kirurgisk procedure inden for 4 uger før første administration af undersøgelseslægemidlet.
2. Har haft en kendt eller mistænkt overfølsomhedsreaktion over for behandling med et mAb og/eller hjælpestofferne af NB002.
3. Forudgående behandling med andre TIM-3-hæmmere (f.eks. mAbs).
4. Forudgående palliativ strålebehandling inden for 1 uge efter start af studiebehandling. Forsøgspersonerne skal være kommet sig (CTCAE Grade ≤1) fra alle strålingsrelaterede toksiciteter.
5. Ethvert antitumormiddel til den primære malignitet uden forsinket toksicitet inden for 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere, før første administration af forsøgslægemidlet, undtagen for Nitrosoureas og mitomycin C inden for 6 uger før første administration af undersøgelseslægemidlet og under undersøgelsen .
6. Aktive CNS-metastaser er dog forsøgspersoner, der har gennemgået definitiv stråling og/eller kirurgi til behandling af CNS-metastaser, som er stabile ved radiografisk og klinisk (neurologisk) vurdering (udført inden for 4 uger før lægemiddelindgivelse i første forsøg), og som er ikke længere at tage farmakologiske doser af kortikosteroider er berettiget; forsøgspersoner med leptomeningeale metastaser eller primære CNS-maligniteter (såsom gliom, glioblastom) er ikke kvalificerede.
7. Bevis på metastatisk ileus på computertomografi (CT) scanning.
8. Patienter med samtidige hæmatologiske maligniteter.
9. Kendt aktiv eller tidligere infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller aktiv infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV).
10. Enhver anden alvorlig/aktiv/ukontrolleret infektion, enhver infektion, der kræver parenterale antibiotika, eller uforklarlig feber > 38ºC inden for 2 uger før første administration af forsøgslægemidlet.
11. Patienter med en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom eller syndrom, som kræver systemiske steroider eller anden immunsuppressiv medicin. procedure er tilladt, hvis alle andre inklusions-/udelukkelseskriterier er opfyldt.
12. Historie om organtransplantation (f.eks. stamcelle- eller solidorgantransplantation)
13. En betydelig lungesygdom eller tilstand.
14. Patienter med en aktuel eller nylig (inden for 6 måneder) signifikant gastrointestinal (GI) sygdom eller tilstand.
15. Anamnese med immunrelateret toksicitet under forudgående behandling med en immuncheckpoint-hæmmer (ICI, f.eks. PD-1/PD-L1- eller CTLA-4-hæmmer), inklusive enhver grad ≥3, og neurologisk og/eller okulær immunrelateret toksicitet, pneumonitis eller kardiomyopati af enhver grad, der nødvendiggjorde permanent seponering af den pågældende behandling. Patienter med andre grad 1-2 immunrelaterede toksiciteter på tidligere ICI-behandling, som er forsvundet, er IKKE udelukket. Endokrine immunrelaterede toksiciteter af grad <3 er tilladt, så længe de er kontrollerede og/eller asymptomatiske. Substitutionsterapi efter en immunrelateret endokrinopati er tilladt.
16. Uafklaret > Grad 1 toksicitet forbundet med enhver tidligere antitumorbehandling bortset fra vedvarende grad 2 alopeci, perifer neuropati, nedsat hæmoglobin, lymfopeni, hypomagnesæmi og/eller end-organsvigt, der håndteres tilstrækkeligt af hormonsubstitutionsterapi:
17. Aktiv trombose eller en anamnese med dyb venetrombose (DVT) eller lungeemboli (PE) inden for 4 uger før første administration af forsøgslægemidlet, medmindre det behandles tilstrækkeligt og af investigator anses for at være stabilt. Aktiv ukontrolleret blødning eller en kendt blødningsdiatese.
18. Vaccination med levende vaccine(r) inden for 1 måned før administration.
19. Baseline QT-interval korrigeret med Fridericias metode (QTcF) >470 ms (gennemsnit af tredobbelte elektrokardiogrammer [EKG]).
20. Ustabil eller alvorlig ukontrolleret medicinsk tilstand (f.eks. ukontrolleret diabetes), psykiatrisk sygdom/sociale situationer eller enhver vigtig medicinsk sygdom eller unormale laboratoriefund, der efter investigators vurdering ville øge risikoen for patienten forbundet med hans eller hendes deltagelse i undersøgelse.