Een dosisescalatie- en uitbreidingsstudie van NB002 bij deelnemers met gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw ≥18 jaar oud op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
2. Diagnose van histologisch of cytologisch bevestigde lokaal gevorderde, recidiverende en/of gemetastaseerde solide tumoren die niet reageerden op standaardtherapie, intolerant/refractair waren voor momenteel beschikbare lokale therapieën, of voor wie geen geschikte therapieën beschikbaar zijn (op basis van het oordeel van de onderzoeker) .
3. Meetbare of niet-meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 in het dosisescalatiestadium en ten minste één meetbare laesie is nodig voor het dosisexpansiestadium.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) van 0 of 1, en verwachte levensverwachting van ≥ 3 maanden.

5. Adequate hematologische functie op basis van het volgende (zonder bloedtransfusie of hematopoëtische stimulerende factortherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel):

   1. ANC≥1,2 ×109/L
   2. Aantal bloedplaatjes ≥75×109/L
   3. Hemoglobine ≥8,0 g/dl

6. Adequate stollingsparameters op basis van het volgende:

   1. Protrombinetijd-International Normalized Ratio (PT-INR) ≤1,5×ULN (bovengrens van normaal), tenzij coumarinederivaten worden gebruikt.
   2. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5×ULN. Patiënten die anticoagulantia gebruiken, kunnen stollingsparameters hebben die de hierboven gedefinieerde criteria overschrijden.

7. Adequate leverfunctie op basis van het volgende:

   1. Totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5 ​​× ULN en/of geïsoleerde verhogingen van indirect bilirubine komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
   2. Alanineaminotransferase (ALT)/aspartaataminotransferase (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN voor personen met bekende levermetastasen).
8. Adequate nierfunctie op basis van serumcreatinineklaring ≥30 ml/min (normale tot matige nierfunctiestoornis) zoals bepaald met de Cockcroft-Gault-vergelijking.

9. Een vrouwelijke patiënt komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is of borstvoeding geeft, en

   • is geen WOCBP of
   • Een WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest hebben binnen 72 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en aanvullende zwangerschapstests tijdens en na het onderzoeksgeneesmiddel zoals gedefinieerd in de SOA.
   • Een WOCBP moet toestemming geven voor het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden of zich onthouden van heteroseksuele activiteit van screening tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
10. Vruchtbare mannelijke proefpersonen, gedefinieerd als alle mannen die fysiologisch in staat zijn om nakomelingen te verwekken, moeten met hun WOCBP-partner(s) overeenkomen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken. Seksueel actieve mannen die geen vasectomie hebben ondergaan en van wie de partner reproductief in staat is, moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of barrière-anticonceptie te gebruiken vanaf de screening tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
11. Vaardigheid om deelname aan dit onderzoek te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief alle evaluaties en procedures zoals gespecificeerd in dit protocol.

Uitsluitingscriteria:

1. Onvoldoende herstel van een eerdere chirurgische ingreep, of patiënten die een grote chirurgische ingreep hebben ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
2. Heeft een bekende of vermoede overgevoeligheidsreactie gehad op behandeling met een mAb en/of de hulpstoffen van NB002.
3. Eerdere behandeling met andere TIM-3-remmers (bijv. mAb's).
4. Voorafgaande palliatieve radiotherapie binnen 1 week na aanvang van de studiebehandeling. Proefpersonen moeten hersteld zijn (CTCAE-graad ≤1) van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten.
5. Elk antitumormiddel voor de primaire maligniteit zonder vertraagde toxiciteit binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden, welke korter is, voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve nitrosourea en mitomycine C binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en tijdens het onderzoek .
6. Actieve CZS-metastasen, echter personen die definitieve bestraling en/of chirurgie hebben ondergaan voor de behandeling van CZS-metastasen, die stabiel zijn door radiografische en klinische (neurologische) beoordeling (uitgevoerd binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel) en die het niet langer innemen van farmacologische doses corticosteroïden komt in aanmerking; proefpersonen met leptomeningeale metastasen of primaire CZS-maligniteiten (zoals glioom, glioblastoom) komen niet in aanmerking.
7. Bewijs van gemetastaseerde ileus op computertomografie (CT) scan.
8. Patiënten met gelijktijdige hematologische maligniteiten.
9. Bekende actieve of eerdere infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of actieve infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV).
10. Elke andere ernstige/actieve/ongecontroleerde infectie, elke infectie waarvoor parenterale antibiotica nodig zijn, of onverklaarbare koorts > 38ºC binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Patiënten met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte, of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of -syndroom, die systemische steroïden of andere immunosuppressieve medicatie nodig hebben. procedure is toegestaan ​​als aan alle andere opname-/uitsluitingscriteria is voldaan.
12. Geschiedenis van orgaantransplantatie (bijv. stamcel- of solide orgaantransplantatie)
13. Een significante longziekte of -aandoening.
14. Patiënten met een huidige of recente (binnen 6 maanden) significante gastro-intestinale (GI) ziekte of aandoening.
15. Voorgeschiedenis van immuungerelateerde toxiciteit tijdens eerdere behandeling met een immuuncontrolepuntremmer (ICI, bijv. PD-1/PD-L1- of CTLA-4-remmer), inclusief elke graad ≥3, en neurologische en/of oculaire immuungerelateerde toxiciteit, pneumonitis of cardiomyopathie van welke graad dan ook die een permanente stopzetting van die therapie noodzakelijk maakte. Patiënten met andere graad 1-2 immuungerelateerde toxiciteiten op eerdere ICI-therapie die zijn verdwenen, worden NIET uitgesloten. Endocriene immuungerelateerde toxiciteiten van graad <3 zijn toegestaan, zolang ze onder controle zijn en/of asymptomatisch zijn. Substitutietherapie na een immuungerelateerde endocrinopathie is toegestaan.
16. Onopgeloste > Graad 1 toxiciteit geassocieerd met eerdere antitumortherapie behalve aanhoudende Graad 2 alopecia, perifere neuropathie, verlaagd hemoglobinegehalte, lymfopenie, hypomagnesiëmie en/of eindorgaanfalen die adequaat worden behandeld door hormoonsubstitutietherapie:
17. Actieve trombose, of een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose (DVT) of longembolie (PE) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij adequaat behandeld en door de onderzoeker als stabiel beschouwd. Actieve ongecontroleerde bloeding of een bekende bloedingsdiathese.
18. Vaccinatie met levend(e) vaccin(s) binnen 1 maand voorafgaand aan toediening.
19. Baseline QT-interval gecorrigeerd met Fridericia's methode (QTcF) >470 ms (gemiddelde van drievoudige elektrocardiogrammen [ECG]).
20. Onstabiele of ernstige ongecontroleerde medische toestand (bijv. ongecontroleerde diabetes), psychiatrische ziekte/sociale situaties, of enige belangrijke medische ziekte of abnormale laboratoriumbevinding die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico voor de patiënt in verband met zijn of haar deelname aan het onderzoek zou vergroten. studie.