Исследование повышения дозы и расширения дозы NB002 у участников с прогрессирующими или метастатическими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет на момент подписания информированного согласия.
2. Диагноз гистологически или цитологически подтвержденных местнораспространенных, рецидивирующих и/или метастатических солидных опухолей, которые не отвечают на стандартную терапию, непереносимы/резистентны к доступным в настоящее время местным методам лечения или для которых нет подходящих методов лечения (на основании суждения исследователя). .
3. Поддающееся измерению или не поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1 на этапе повышения дозы и по крайней мере одно измеримое поражение необходимо для этапа увеличения дозы.
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) со статусом работоспособности (PS) 0 или 1 и ожидаемой продолжительностью жизни ≥ 3 месяцев.

5. Адекватная гематологическая функция, основанная на следующем (без переливания крови или терапии гемопоэтическим стимулирующим фактором в течение 14 дней до введения исследуемого препарата):

   1. АНК≥1,2 × 109/л
   2. Количество тромбоцитов ≥75×109/л
   3. Гемоглобин ≥8,0 г/дл

6. Адекватные параметры коагуляции основаны на следующем:

   1. Международное нормализованное отношение протромбинового времени (PT-INR) ≤1,5×ULN (верхний предел нормы), если не используются производные кумарина.
   2. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН. Субъекты, принимающие антикоагулянты, могут иметь параметры свертывания крови, которые превышают критерии, определенные выше.

7. Адекватная функция печени основана на следующем:

   1. Общий билирубин (TBIL) ≤1,5 ​​× ULN и/или изолированное повышение непрямого билирубина подходят для участия в исследовании.
   2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 × ВГН (≤5 × ВГН для пациентов с известными метастазами в печень).
8. Адекватная функция почек, основанная на клиренсе креатинина в сыворотке ≥30 мл/мин (нормальная или умеренная почечная недостаточность), определяемом по уравнению Кокрофта-Голта.

9. Женщина-пациентка имеет право участвовать, если она не беременна или не кормит грудью, и

   • не является WOCBP или
   • У WOCBP должен быть отрицательный результат теста на беременность в течение 72 часов до введения первой дозы исследуемого препарата, а также дополнительные тесты на беременность во время и после приема исследуемого препарата, как определено в SOA.
   • WOCBP должен дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции или воздержание от гетеросексуальной активности во время скрининга в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
10. Фертильные субъекты мужского пола, определяемые как все мужчины, физиологически способные к зачатию потомства, со своим партнером (партнерами) WOCBP должны согласиться использовать высокоэффективные средства контрацепции. Сексуально активные мужчины, у которых не было вазэктомии и чей партнер детородный, должны согласиться воздерживаться от половых контактов или использовать барьерную контрацепцию от скрининга в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
11. Способность понять и дать письменное информированное согласие на участие в этом испытании, включая все оценки и процедуры, указанные в этом протоколе.

Критерий исключения:

1. Неадекватное восстановление после какой-либо предшествующей хирургической процедуры или пациенты, перенесшие какую-либо серьезную хирургическую процедуру в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата.
2. Имела известную или предполагаемую реакцию гиперчувствительности на лечение моноклональными антителами и/или вспомогательными веществами NB002.
3. Предварительное лечение другими ингибиторами TIM-3 (например, моноклональными антителами).
4. Предшествующая паллиативная лучевая терапия в течение 1 недели после начала исследуемого лечения. Субъекты должны были выздороветь (CTCAE Grade ≤1) от всех отравлений, связанных с радиацией.
5. Любой противоопухолевый агент для первичного злокачественного новообразования без отсроченной токсичности в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первого введения исследуемого препарата, за исключением нитрозомочевины и митомицина С в течение 6 недель до первого введения исследуемого препарата и во время исследования. .
6. Активные метастазы в ЦНС, однако, субъекты, подвергшиеся радикальному облучению и/или хирургическому вмешательству для лечения метастазов в ЦНС, которые стабильны по рентгенологической и клинической (неврологической) оценке (выполненной в течение 4 недель до первого пробного введения лекарственного средства) и которые больше не принимают фармакологические дозы кортикостероидов, соответствующие критериям; субъекты с лептоменингеальными метастазами или первичными злокачественными новообразованиями ЦНС (такими как глиома, глиобластома) не подходят.
7. Доказательства метастатической кишечной непроходимости на компьютерной томографии (КТ).
8. Пациенты с сопутствующими гематологическими злокачественными новообразованиями.
9. Известная активная или предшествующая инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная инфекция вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС).
10. Любая другая серьезная/активная/неконтролируемая инфекция, любая инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков, или необъяснимая лихорадка > 38ºC в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата.
11. Пациенты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием или документально подтвержденным аутоиммунным заболеванием или синдромом в анамнезе, требующие системных стероидов или других иммунодепрессантов. процедура разрешена, если соблюдены все остальные критерии включения/исключения.
12. Трансплантация органов в анамнезе (например, трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов)
13. Серьезное легочное заболевание или состояние.
14. Пациенты с текущим или недавним (в течение 6 месяцев) значительным заболеванием или состоянием желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
15. Иммунотоксичность в анамнезе во время предшествующего лечения ингибитором иммунных контрольных точек (ICI, например, ингибитор PD-1/PD-L1 или CTLA-4), включая любую степень ≥3, а также неврологическую и/или глазную иммунную токсичность, пневмонит или кардиомиопатия любой степени, требующие постоянного прекращения этой терапии. НЕ исключаются пациенты с другой иммунотоксичностью 1-2-й степени тяжести после предшествующей терапии ИКИ, которая разрешилась. Эндокринно-иммунозависимая токсичность степени <3 допускается, если она находится под контролем и/или бессимптомна. Допускается заместительная терапия после иммунологической эндокринопатии.
16. Нерешенная токсичность > 1 степени, связанная с какой-либо предшествующей противоопухолевой терапией, за исключением стойкой алопеции 2 степени, периферической нейропатии, снижения гемоглобина, лимфопении, гипомагниемии и/или недостаточности органов-мишеней, адекватно купируемых заместительной гормональной терапией:
17. Активный тромбоз или тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) в анамнезе в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата, за исключением случаев адекватного лечения и состояния, которое исследователь считает стабильным. Активное неконтролируемое кровотечение или известный геморрагический диатез.
18. Вакцинация живой(ыми) вакциной(ами) в течение 1 месяца до введения.
19. Исходный интервал QT, скорректированный по методу Фридериции (QTcF) > 470 мс (среднее значение трехкратной электрокардиограммы [ЭКГ]).
20. Нестабильное или тяжелое неконтролируемое медицинское состояние (например, неконтролируемый диабет), психическое заболевание/социальные ситуации или любое серьезное медицинское заболевание или аномальные результаты лабораторных исследований, которые, по мнению исследователя, увеличивают риск для пациента, связанный с его или ее участием в исследовании. изучать.