Badanie eskalacji i ekspansji dawki NB002 u uczestników z zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
2. Rozpoznanie potwierdzonych histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowanych, nawrotowych i/lub przerzutowych guzów litych, które nie odpowiedziały na standardowe leczenie, nie tolerują/oporne na aktualnie dostępne terapie miejscowe lub dla których nie są dostępne odpowiednie terapie (na podstawie oceny Badacza) .
3. Choroba mierzalna lub niemierzalna zgodnie z RECIST 1.1 na etapie zwiększania dawki i co najmniej jedna mierzalna zmiana jest konieczna na etapie zwiększania dawki.
4. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 i przewidywana długość życia ≥ 3 miesiące.

5. Odpowiednia funkcja hematologiczna w oparciu o następujące kryteria (bez transfuzji krwi lub terapii czynnikiem hematopoetycznym w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku):

   1. ANC≥1,2 ×109/l
   2. Liczba płytek krwi ≥75×109/l
   3. Hemoglobina ≥8,0 g/dl

6. Odpowiednie parametry krzepnięcia w oparciu o:

   1. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany czasu protrombinowego (PT-INR) ≤1,5 ​​× ULN (górna granica normy), chyba że stosuje się pochodne kumaryny.
   2. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN. Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe mogą mieć parametry krzepnięcia przekraczające kryteria określone powyżej.

7. Odpowiednia czynność wątroby w oparciu o:

   1. Do udziału w badaniu kwalifikuje się stężenie bilirubiny całkowitej (TBIL) ≤1,5 ​​× GGN i/lub izolowane zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej.
   2. Aminotransferaza alaninowa (ALT)/aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤3 × GGN (≤5 × GGN u osób ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby).
8. Odpowiednia czynność nerek na podstawie klirensu kreatyniny w surowicy ≥ 30 ml/min (niewydolność nerek od prawidłowego do umiarkowanego) określona za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta.

9. Do udziału w badaniu kwalifikuje się pacjentka, która nie jest w ciąży ani nie karmi piersią

   • nie jest WOCBP lub
   • WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku oraz dodatkowe testy ciążowe w trakcie i po zastosowaniu badanego leku, jak określono w SOA.
   • WOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej z badania przesiewowego przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
10. Płodni mężczyźni, definiowani jako wszyscy mężczyźni fizjologicznie zdolni do poczęcia potomstwa, wraz ze swoim partnerem(ami) WOCBP muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji. Aktywni seksualnie mężczyźni, którzy nie przeszli wazektomii i których partnerka jest zdolna do reprodukcji, muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od stosunku płciowego lub stosowanie antykoncepcji mechanicznej od badania przesiewowego do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
11. Zdolność do zrozumienia i wyrażenia pisemnej świadomej zgody na udział w tym badaniu, w tym wszystkich ocen i procedur określonych w niniejszym protokole.

Kryteria wyłączenia:

1. Niewystarczający powrót do zdrowia po jakimkolwiek wcześniejszym zabiegu chirurgicznym lub pacjenci, którzy przeszli jakikolwiek poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku.
2. Miał znaną lub podejrzewaną reakcję nadwrażliwości na leczenie mAb i/lub zaróbkami NB002.
3. Wcześniejsze leczenie innymi inhibitorami TIM-3 (np. mAb).
4. Wcześniejsza paliatywna radioterapia w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Pacjenci musieli wyzdrowieć (stopień ≤1 wg CTCAE) po wszystkich toksycznościach związanych z promieniowaniem.
5. Dowolny środek przeciwnowotworowy do pierwotnego nowotworu złośliwego bez opóźnionej toksyczności w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed pierwszym podaniem badanego leku, z wyjątkiem nitrozomoczników i mitomycyny C w ciągu 6 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku i podczas badania .
6. Aktywne przerzuty do OUN, jednak pacjenci, którzy przeszli definitywną radioterapię i/lub operację w celu leczenia przerzutów do OUN, którzy są stabilni na podstawie oceny radiologicznej i klinicznej (neurologicznej) (wykonanej w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszego leku w próbie) i którzy są nie przyjmują już farmakologicznych dawek kortykosteroidów, kwalifikują się; pacjenci z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych lub pierwotnymi nowotworami OUN (takimi jak glejak, glejak wielopostaciowy) nie kwalifikują się.
7. Dowody przerzutowej niedrożności jelit na tomografii komputerowej (CT).
8. Pacjenci ze współistniejącymi nowotworami hematologicznymi.
9. Znana czynna lub wcześniejsza infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub czynna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
10. Jakiekolwiek inne poważne/aktywne/niekontrolowane zakażenie, każde zakażenie wymagające pozajelitowego podawania antybiotyków lub niewyjaśniona gorączka > 38ºC w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku.
11. Pacjenci z czynną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną lub udokumentowaną historią choroby lub zespołu autoimmunologicznego, wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub innych leków immunosupresyjnych. procedura jest dozwolona, ​​jeżeli spełnione są wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia.
12. Historia przeszczepu narządu (np. przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego)
13. Poważna choroba lub stan płuc.
14. Pacjenci z obecną lub niedawno (w ciągu 6 miesięcy) istotną chorobą lub stanem przewodu pokarmowego.
15. Toksyczność o podłożu immunologicznym w wywiadzie podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego (ICI, np. inhibitor PD-1/PD-L1 lub CTLA-4), w tym dowolnego stopnia ≥3, oraz toksyczność neurologiczna i/lub oczna o podłożu immunologicznym, zapalenie płuc lub kardiomiopatię dowolnego stopnia, które wymagały trwałego przerwania tej terapii. Pacjenci z innymi toksycznościami immunologicznymi Stopnia 1-2 po wcześniejszej terapii ICI, którzy ustąpili, NIE są wykluczeni. Dopuszczalna jest toksyczność układu immunologicznego o podłożu hormonalnym stopnia <3, o ile jest kontrolowana i/lub przebiega bezobjawowo. Dozwolona jest terapia substytucyjna po endokrynopatii pochodzenia immunologicznego.
16. Nierozwiązane działania toksyczne > 1. stopnia związane z jakąkolwiek wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyjątkiem uporczywego łysienia 2. stopnia, neuropatii obwodowej, zmniejszonego stężenia hemoglobiny, limfopenii, hipomagnezemii i (lub) niewydolności narządów końcowych, które były odpowiednio leczone hormonalną terapią zastępczą:
17. Aktywna zakrzepica lub historia zakrzepicy żył głębokich (DVT) lub zatorowości płucnej (PE) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku, chyba że jest odpowiednio leczona i uznana przez badacza za stabilną. Czynne niekontrolowane krwawienie lub znana skaza krwotoczna.
18. Szczepienie żywymi szczepionkami w ciągu 1 miesiąca przed podaniem.
19. Wyjściowy odstęp QT skorygowany metodą Fridericii (QTcF) >470 ms (średnia z trzech powtórzeń elektrokardiogramów [EKG]).
20. Niestabilny lub ciężki niekontrolowany stan medyczny (np. niekontrolowana cukrzyca), choroba psychiczna/sytuacje społeczne lub jakakolwiek poważna choroba medyczna lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które w ocenie badacza mogłyby zwiększyć ryzyko dla pacjenta związane z jego udziałem w badanie.