Az NB002 dóziseszkalációs és expanziós vizsgálata előrehaladott vagy áttétes szilárd daganatos résztvevőknél

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy nő legalább 18 éves a beleegyezés aláírásakor.
2. Szövettani vagy citológiailag igazolt, lokálisan előrehaladott, visszatérő és/vagy metasztatikus szolid tumorok diagnózisa, amelyek nem reagáltak a standard terápiára, intoleránsak/rezisztensek a jelenleg elérhető helyi terápiákra, vagy amelyekre nem áll rendelkezésre megfelelő terápia (a vizsgáló megítélése alapján) .
3. Mérhető vagy nem mérhető betegség a RECIST 1.1 szerint dóziseszkalációs szakaszban, és legalább egy mérhető elváltozás szükséges a dóziskiterjesztési szakaszhoz.
4. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza (PS) 0 vagy 1, és a várható élettartam ≥ 3 hónap.

5. Megfelelő hematológiai funkció a következők alapján (vértranszfúzió vagy hematopoetikus stimuláló faktor terápia nélkül a vizsgált gyógyszer beadását megelőző 14 napon belül):

   1. ANC≥1,2 × 109/L
   2. Thrombocytaszám ≥75×109/L
   3. Hemoglobin ≥8,0 g/dl

6. Megfelelő koagulációs paraméterek a következők alapján:

   1. Prothrombin Time-International Normalized Ratio (PT-INR) ≤1,5 ​​× ULN (a normálérték felső határa), kivéve, ha kumarin származékokat használnak.
   2. Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN. Az antikoagulánsokat szedő alanyok véralvadási paraméterei meghaladhatják a fent meghatározott kritériumokat.

7. Megfelelő májfunkció a következők alapján:

   1. A teljes bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​× ULN és/vagy a közvetett bilirubin izolált emelkedése alkalmas a vizsgálatban való részvételre.
   2. Alanin-aminotranszferáz (ALT)/aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN ismert májmetasztázisokkal rendelkező alanyoknál).
8. Megfelelő vesefunkció a szérum kreatinin-clearance ≥30 ml/perc (normál vagy közepes vesekárosodás) alapján, a Cockcroft-Gault egyenlet alapján.

9. Nőbeteg részt vehet, ha nem terhes vagy nem szoptat, ill

   • nem WOCBP ill
   • A WOCBP-nek negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie a vizsgálati gyógyszer első adagja beadása előtt 72 órán belül, és további terhességi tesztet kell végeznie a vizsgált gyógyszer alatt és után a SOA-ban meghatározottak szerint.
   • A WOCBP-nek bele kell egyeznie a rendkívül hatékony fogamzásgátló módszerek használatába, vagy tartózkodnia kell a heteroszexuális tevékenységtől a szűréstől a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig.
10. A termékeny férfi alanyoknak, azaz minden olyan férfinak, aki fiziológiásan képes utódot foganni, WOCBP-partnereikkel (partnereikkel) meg kell állapodniuk a rendkívül hatékony fogamzásgátlás alkalmazásában. Azoknak a szexuálisan aktív férfiaknak, akiken nem végeztek vazektómiát, és partnerük reproduktív képességgel rendelkezik, bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a szexuális érintkezéstől vagy akadálymentesített fogamzásgátlást alkalmaznak a szűrés során a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig.
11. Képes megérteni és írásos beleegyezését adni a vizsgálatban való részvételhez, beleértve a jelen protokollban meghatározott összes értékelést és eljárást.

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen korábbi sebészeti beavatkozás utáni nem megfelelő felépülés, vagy olyan betegek, akiknél a vizsgálati gyógyszer első beadását megelőző 4 héten belül bármilyen jelentős sebészeti beavatkozáson estek át.
2. Ismert vagy feltételezett túlérzékenységi reakciója volt mAb-vel és/vagy az NB002 segédanyagaival végzett kezelés hatására.
3. Előzetes kezelés más TIM-3 gátlókkal (például mAb-okkal).
4. Előzetes palliatív sugárterápia a vizsgálati kezelés megkezdését követő 1 héten belül. Az alanyoknak fel kell gyógyulniuk (CTCAE fokozat ≤1) minden sugárzással összefüggő toxicitásból.
5. Bármilyen daganatellenes szer az elsődleges rosszindulatú daganatra, késleltetett toxicitás nélkül 4 héten belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt, kivéve a nitrozoureákat és a mitomicin C-t a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt 6 héten belül és a vizsgálat alatt .
6. Aktív központi idegrendszeri áttétek azonban olyan alanyok, akik a központi idegrendszeri metasztázisok kezelésére definitív sugárkezelésen és/vagy műtéten estek át, akik radiográfiás és klinikai (neurológiai) értékelés alapján stabilak (a gyógyszer első kísérleti beadását megelőző 4 héten belül), és akik a kortikoszteroidok farmakológiai dózisainak már nem szedése jogosult; a leptomeningeális áttétekkel vagy primer központi idegrendszeri rosszindulatú daganatokkal (például glióma, glioblasztóma) szenvedő alanyok nem alkalmasak.
7. A metasztatikus ileus bizonyítéka a számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálaton.
8. Egyidejűleg rosszindulatú hematológiai daganatokban szenvedő betegek.
9. Ismert aktív vagy korábbi fertőzés humán immundeficiencia vírussal (HIV), vagy aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés.
10. Bármilyen más súlyos/aktív/kontrollálatlan fertőzés, bármely fertőzés, amely parenterális antibiotikumot igényel, vagy megmagyarázhatatlan láz > 38°C a vizsgált gyógyszer első beadását megelőző 2 héten belül.
11. Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedő, vagy dokumentált autoimmun betegségben vagy szindrómában szenvedő betegek, akiknek szisztémás szteroidokra vagy más immunszuppresszív gyógyszerre van szükségük. eljárás megengedett, ha minden egyéb felvételi/kizárási feltétel teljesül.
12. Szervátültetés története (pl. őssejt vagy szilárd szervátültetés)
13. Jelentős tüdőbetegség vagy állapot.
14. Jelenlegi vagy közelmúltban (6 hónapon belül) jelentős gastrointestinalis (GI) betegségben vagy állapotban szenvedő betegek.
15. A kórtörténetben előfordult immunrendszeri toxicitás az immunellenőrzési pont gátlóval (ICI, pl. PD-1/PD-L1 vagy CTLA-4 gátlóval) végzett korábbi kezelés során, beleértve a 3-as fokozatot, valamint a neurológiai és/vagy szem immunológiai toxicitást, pneumonitis vagy bármilyen súlyosságú kardiomiopátia, amely az adott terápia végleges abbahagyását tette szükségessé. NEM zárják ki azokat a betegeket, akiknél a korábbi ICI-kezelés során egyéb, 1-2. Az endokrin immunrendszerrel összefüggő 3-as fokozatú toxicitás megengedett, amennyiben kontrollált és/vagy tünetmentes. Az immunrendszeri eredetű endokrinopátiát követően szubsztitúciós terápia megengedett.
16. Megoldatlan > 1. fokozatú toxicitás, amely bármely korábbi daganatellenes kezeléshez kapcsolódik, kivéve a tartós 2-es fokozatú alopecia, perifériás neuropátia, csökkent hemoglobin, lymphopenia, hypomagnesemia és/vagy hormonpótló terápiával megfelelően kezelt végszervi elégtelenség:
17. Aktív trombózis, vagy a kórelőzményben szereplő mélyvénás trombózis (DVT) vagy tüdőembólia (PE) a vizsgált gyógyszer első beadását megelőző 4 héten belül, kivéve, ha megfelelően kezelték és a vizsgáló stabilnak tekinti. Aktív, ellenőrizetlen vérzés vagy ismert vérzéses diatézis.
18. Élő vakcinával (vakcinákkal) történő oltás a beadást megelőző 1 hónapon belül.
19. A kiindulási QT-intervallum Fridericia módszerével korrigált (QTcF) >470 ms (háromszori elektrokardiogram [EKG] átlaga).
20. Instabil vagy súlyos, kontrollálatlan egészségügyi állapot (pl. kontrollálatlan cukorbetegség), pszichiátriai betegség/társadalmi helyzet, vagy bármely olyan fontos orvosi betegség vagy kóros laboratóriumi lelet, amely a vizsgáló megítélése szerint növelné a beteg számára a vizsgálatban való részvételével összefüggő kockázatot. tanulmány.