Studie eskalace a expanze dávky NB002 u účastníků s pokročilými nebo metastatickými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku ≥18 let v době podpisu informovaného souhlasu.
2. Diagnóza histologicky nebo cytologicky potvrzených lokálně pokročilých, recidivujících a/nebo metastatických solidních nádorů, které nereagovaly na standardní léčbu, netolerovaly/refrakterní na aktuálně dostupné lokální terapie nebo pro které nejsou dostupné žádné vhodné terapie (na základě úsudku zkoušejícího) .
3. Měřitelné nebo neměřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 ve stadiu eskalace dávky a alespoň jedna měřitelná léze je nezbytná pro stadium expanze dávky.
4. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 a předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.

5. Adekvátní hematologická funkce založená na následujícím (bez krevní transfuze nebo léčby hematopoetickým stimulujícím faktorem během 14 dnů před podáním studovaného léku):

   1. ANC≥1,2 × 109/L
   2. Počet krevních destiček ≥75×109/l
   3. Hemoglobin ≥8,0 g/dl

6. Adekvátní koagulační parametry založené na následujícím:

   1. Protrombinový čas-mezinárodní normalizovaný poměr (PT-INR) ≤1,5×ULN (horní hranice normálu), pokud nejsou použity deriváty kumarinu.
   2. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5×ULN. Subjekty užívající antikoagulancia mohou mít koagulační parametry, které překračují kritéria definovaná výše.

7. Adekvátní funkce jater na základě:

   1. Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​× ULN a/nebo izolovaná zvýšení nepřímého bilirubinu jsou způsobilé pro účast ve studii.
   2. Alaninaminotransferáza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN pro subjekty se známými jaterními metastázami).
8. Adekvátní funkce ledvin na základě clearance kreatininu v séru ≥30 ml/min (normální až středně těžké poškození ledvin), jak je stanoveno Cockcroft-Gaultovou rovnicí.

9. Pacientka se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí, a

   • není WOCBP nebo
   • WOCBP musí mít negativní těhotenský test do 72 hodin před první dávkou podání studovaného léčiva a další těhotenský test během a po studovaném léčivu, jak je definováno v SOA.
   • WOCBP musí souhlasit s použitím vysoce účinných antikoncepčních metod nebo se zdržet heterosexuální aktivity od screeningu po dobu 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
10. Plodné subjekty mužského pohlaví, definované jako všichni muži, kteří jsou fyziologicky schopni otěhotnět, se svým partnerem (partnery) WOCBP musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce. Sexuálně aktivní muži, kteří neprodělali vazektomii a jejichž partnerka je reproduktivní, musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku nebo budou používat bariérovou antikoncepci od screeningu do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
11. Schopnost porozumět a dát písemný informovaný souhlas s účastí v této studii, včetně všech hodnocení a postupů, jak je specifikováno v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Neadekvátní zotavení z jakéhokoli předchozího chirurgického zákroku nebo pacientů, kteří podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku.
2. Měl známou nebo suspektní reakci přecitlivělosti na léčbu mAb a/nebo pomocnými látkami NB002.
3. Předchozí léčba jinými inhibitory TIM-3 (např. mAb).
4. Předchozí paliativní radioterapie do 1 týdne od zahájení studijní léčby. Subjekty se musí zotavit (CTCAE stupeň ≤1) ze všech toxicit souvisejících s radiací.
5. Jakékoli protinádorové činidlo pro primární malignitu bez opožděné toxicity během 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před prvním podáním studovaného léčiva, s výjimkou nitrosomočoviny a mitomycinu C během 6 týdnů před prvním podáním studovaného léčiva a během studie .
6. Aktivní metastázy do CNS však jedinci, kteří podstoupili definitivní ozařování a/nebo chirurgický zákrok za účelem léčby metastáz do CNS, kteří jsou stabilní podle rentgenového a klinického (neurologického) posouzení (provedeného během 4 týdnů před prvním podáním léčiva ze studie) a kteří jsou již neužívající farmakologické dávky kortikosteroidů jsou způsobilé; subjekty s leptomeningeálními metastázami nebo primárními malignitami CNS (jako je gliom, glioblastom) nejsou způsobilé.
7. Důkaz metastatického ileu na počítačové tomografii (CT).
8. Pacienti se souběžnými hematologickými malignitami.
9. Známá aktivní nebo předchozí infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV).
10. Jakákoli jiná závažná/aktivní/nekontrolovaná infekce, jakákoli infekce vyžadující parenterální antibiotika nebo nevysvětlitelná horečka > 38ºC během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku.
11. Pacienti s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním nebo s prokázanou anamnézou autoimunitního onemocnění nebo syndromu vyžadující systémové steroidy nebo jiné imunosupresivní léky. postup je povolen, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení.
12. Historie transplantace orgánů (např. transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů)
13. Významné plicní onemocnění nebo stav.
14. Pacienti se současným nebo nedávným (během 6 měsíců) významným gastrointestinálním (GI) onemocněním nebo stavem.
15. Imunitní toxicita v anamnéze během předchozí léčby inhibitorem imunitního kontrolního bodu (ICI, např. inhibitor PD-1/PD-L1 nebo CTLA-4), včetně jakéhokoli stupně ≥3, a neurologická a/nebo oční imunitně podmíněná toxicita, pneumonitida nebo kardiomyopatie jakéhokoli stupně, která si vyžádala trvalé ukončení této léčby. Pacienti s jinými imunitními toxicitami 1.-2. stupně po předchozí léčbě ICI, kteří ustoupili, NEJSOU vyloučeni. Endokrinní imunitně podmíněné toxicity stupně <3 jsou povoleny, pokud jsou kontrolované a/nebo asymptomatické. Substituční terapie po endokrinopatii související s imunitou je povolena.
16. Nevyřešená toxicita > 1. stupně spojená s jakoukoli předchozí protinádorovou terapií s výjimkou přetrvávající alopecie 2. stupně, periferní neuropatie, sníženého hemoglobinu, lymfopenie, hypomagnezémie a/nebo selhání koncových orgánů, které jsou adekvátně zvládnuty hormonální substituční terapií:
17. Aktivní trombóza nebo hluboká žilní trombóza (DVT) nebo plicní embolie (PE) v anamnéze během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku, pokud nebyla adekvátně léčena a zkoušejícím byla považována za stabilní. Aktivní nekontrolované krvácení nebo známá krvácivá diatéza.
18. Očkování živou vakcínou (vakcínami) do 1 měsíce před podáním.
19. Základní interval QT korigovaný Fridericiovou metodou (QTcF) >470 ms (průměr trojitých elektrokardiogramů [EKG]).
20. Nestabilní nebo závažný nekontrolovaný zdravotní stav (např. nekontrolovaný diabetes), psychiatrické onemocnění/sociální situace nebo jakékoli důležité zdravotní onemocnění nebo abnormální laboratorní nález, které by podle úsudku zkoušejícího zvýšily riziko pro pacienta spojené s jeho účastí na studie.