Eine Studie zur Dosissteigerung und -expansion von NB002 bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
2. Diagnose von histologisch oder zytologisch bestätigten lokal fortgeschrittenen, rezidivierenden und/oder metastasierten soliden Tumoren, die auf die Standardtherapie nicht angesprochen haben, die derzeit verfügbaren lokalen Therapien nicht vertragen/refraktär sind oder für die keine geeigneten Therapien verfügbar sind (basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes) .
3. Messbare oder nicht messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 in der Dosissteigerungsphase und mindestens eine messbare Läsion ist für die Dosiserweiterungsphase erforderlich.
4. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 und erwartete Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten.

5. Angemessene hämatologische Funktion basierend auf Folgendem (ohne Bluttransfusion oder Therapie mit hämatopoetischen stimulierenden Faktoren innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments):

   1. ANC≥1,2 ×109/L
   2. Thrombozytenzahl ≥75×109/L
   3. Hämoglobin ≥8,0 g/dl

6. Angemessene Gerinnungsparameter basierend auf Folgendem:

   1. Prothrombin Time-International Normalized Ratio (PT-INR) ≤1,5×ULN (Obergrenze des Normalwerts), sofern keine Cumarin-Derivate verwendet werden.
   2. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤1,5×ULN. Bei Personen, die Antikoagulanzien einnehmen, können Gerinnungsparameter auftreten, die die oben definierten Kriterien überschreiten.

7. Angemessene Leberfunktion basierend auf Folgendem:

   1. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN und/oder isolierte Erhöhungen des indirekten Bilirubins sind für die Teilnahme an der Studie geeignet.
   2. Alaninaminotransferase (ALT)/Aspartataminotransferase (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN für Patienten mit bekannten Lebermetastasen).
8. Angemessene Nierenfunktion basierend auf einer Serumkreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (normale bis mäßige Nierenfunktionsstörung), bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung.

9. Teilnahmeberechtigt ist eine Patientin, die nicht schwanger ist oder stillt

   • ist kein WOCBP oder
   • Ein WOCBP muss einen negativen Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und zusätzliche Schwangerschaftstests während und nach dem Studienmedikament gemäß der Definition im SOA vorweisen.
   • Ein WOCBP muss der Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden zustimmen oder vom Screening bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auf heterosexuelle Aktivitäten verzichten.
10. Fruchtbare männliche Probanden, definiert als alle Männer, die physiologisch in der Lage sind, Nachkommen zu zeugen, müssen mit ihren WOCBP-Partnern einer hochwirksamen Empfängnisverhütung zustimmen. Sexuell aktive Männer, die sich keiner Vasektomie unterzogen haben und deren Partner fortpflanzungsfähig ist, müssen zustimmen, vom Screening bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden.
11. Fähigkeit, die Teilnahme an dieser Studie zu verstehen und eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, einschließlich aller in diesem Protokoll festgelegten Bewertungen und Verfahren.

Ausschlusskriterien:

1. Unzureichende Erholung von einem früheren chirurgischen Eingriff oder Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben.
2. Hatte eine bekannte oder vermutete Überempfindlichkeitsreaktion auf die Behandlung mit einem mAb und/oder den Hilfsstoffen von NB002.
3. Vorherige Behandlung mit anderen TIM-3-Inhibitoren (z. B. mAbs).
4. Vorherige palliative Strahlentherapie innerhalb einer Woche nach Beginn der Studienbehandlung. Die Probanden müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben (CTCAE-Grad ≤1).
5. Jedes Antitumormittel für die primäre Malignität ohne verzögerte Toxizität innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, mit Ausnahme von Nitrosoharnstoffen und Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und während der Studie .
6. Aktive ZNS-Metastasen, jedoch Probanden, die sich einer endgültigen Bestrahlung und/oder Operation zur Behandlung von ZNS-Metastasen unterzogen haben, die gemäß radiologischer und klinischer (neurologischer) Beurteilung (durchgeführt innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats) stabil sind keine pharmakologischen Dosen von Kortikosteroiden mehr einnehmen, sind förderfähig; Patienten mit leptomeningealen Metastasen oder primären ZNS-Malignitäten (wie Gliom, Glioblastom) sind nicht teilnahmeberechtigt.
7. Nachweis eines metastasierten Ileus im Computertomographie-Scan (CT).
8. Patienten mit gleichzeitigen hämatologischen Malignomen.
9. Bekannte aktive oder frühere Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV).
10. Jede andere schwere/aktive/unkontrollierte Infektion, jede Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert, oder unerklärliches Fieber > 38 °C innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
11. Patienten mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung oder einer dokumentierten Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder eines Autoimmunsyndroms, die systemische Steroide oder andere immunsuppressive Medikamente benötigen. Das Verfahren ist zulässig, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind.
12. Vorgeschichte einer Organtransplantation (z. B. Stammzellen- oder Organtransplantation)
13. Eine schwere Lungenerkrankung oder -erkrankung.
14. Patienten mit einer aktuellen oder kürzlich (innerhalb von 6 Monaten) schwerwiegenden gastrointestinalen Erkrankung oder Erkrankung.
15. Anamnese einer immunvermittelten Toxizität während einer vorherigen Behandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI, z. B. PD-1/PD-L1- oder CTLA-4-Inhibitor), einschließlich Grad ≥3, sowie neurologischer und/oder okulärer immunvermittelter Toxizität, Pneumonitis oder Kardiomyopathie jeglichen Grades, die ein dauerhaftes Absetzen dieser Therapie erforderlich machte. Patienten mit anderen immunbedingten Toxizitäten Grad 1–2 unter vorheriger ICI-Therapie, die abgeklungen sind, sind NICHT ausgeschlossen. Endokrine immunvermittelte Toxizitäten vom Grad <3 sind zulässig, sofern sie kontrolliert und/oder asymptomatisch sind. Eine Substitutionstherapie nach einer immunvermittelten Endokrinopathie ist zulässig.
16. Ungelöste Toxizität > Grad 1 im Zusammenhang mit einer vorherigen Antitumortherapie, mit Ausnahme von anhaltender Alopezie Grad 2, peripherer Neuropathie, verringertem Hämoglobin, Lymphopenie, Hypomagnesiämie und/oder Endorganversagen, die durch eine Hormonersatztherapie angemessen behandelt werden:
17. Aktive Thrombose oder eine Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, es sei denn, sie wurde angemessen behandelt und vom Prüfer als stabil erachtet. Aktive unkontrollierte Blutung oder bekannte Blutungsdiathese.
18. Impfung mit Lebendimpfstoffen innerhalb eines Monats vor der Verabreichung.
19. Mit der Fridericia-Methode korrigiertes Basis-QT-Intervall (QTcF) > 470 ms (Durchschnitt dreifacher Elektrokardiogramme [EKG]).
20. Instabiler oder schwerer unkontrollierter medizinischer Zustand (z. B. unkontrollierter Diabetes), psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen oder jede wichtige medizinische Erkrankung oder abnormale Laborbefunde, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit seiner Teilnahme an der Studie verbundene Risiko für den Patienten erhöhen würden lernen.