NB002:n annoksen eskalaatio- ja laajennustutkimus osallistujille, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies tai nainen ≥18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
2. Diagnoosi histologisista tai sytologisista vahvistetuista paikallisesti edenneistä, uusiutuvista ja/tai metastaattisista kiinteistä kasvaimista, jotka eivät vastanneet tavanomaiseen hoitoon, eivät siedä/resistenttejä tällä hetkellä saatavilla oleville paikallisille hoidoille tai joille ei ole saatavilla sopivia hoitoja (tutkijan arvion perusteella) .
3. Mitattavissa oleva tai ei-mitattava sairaus RECIST 1.1:n mukaan annoksen korotusvaiheessa ja vähintään yksi mitattavissa oleva leesio on tarpeen annoksen laajennusvaiheessa.
4. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) on 0 tai 1 ja odotettu elinajanodote ≥ 3 kuukautta.

5. Riittävä hematologinen toiminta seuraavien seikkojen perusteella (ilman verensiirtoa tai hematopoieettista stimuloivaa tekijää 14 päivän aikana ennen tutkimuslääkkeen antamista):

   1. ANC≥1,2 × 109/L
   2. Verihiutaleiden määrä ≥75×109/l
   3. Hemoglobiini ≥8,0 g/dl

6. Riittävät hyytymisparametrit seuraavien seikkojen perusteella:

   1. Protrombiiniaika-kansainvälinen normalisoitu suhde (PT-INR) ≤1,5 ​​× ULN (normaalin yläraja), ellei kumariinijohdannaisia ​​käytetä.
   2. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN. Antikoagulantteja käyttävien potilaiden hyytymisparametrit voivat ylittää edellä määritellyt kriteerit.

7. Riittävä maksan toiminta seuraavien seikkojen perusteella:

   1. Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1,5 ​​× ULN ja/tai yksittäiset epäsuoran bilirubiinin nousut ovat kelvollisia osallistumaan tutkimukseen.
   2. Alaniiniaminotransferaasi (ALT)/aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN henkilöillä, joilla tiedetään maksametastaaseja).
8. Riittävä munuaisten toiminta perustuu seerumin kreatiniinipuhdistumaan ≥30 ml/min (normaali tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta) Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan.

9. Naispotilas on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana tai imetä

   • ei ole WOCBP tai
   • WOCBP:llä on oltava negatiivinen raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta ja ylimääräinen raskaustesti tutkimuslääkkeen aikana ja sen jälkeen SOA:ssa määritellyn mukaisesti.
   • WOCBP:n on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tai pidättäytymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta seulonnassa 120 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
10. Hedelmällisten mieshenkilöiden, jotka määritellään miehiksi, jotka fysiologisesti kykenevät synnyttämään jälkeläisiä, on WOCBP-kumppaninsa kanssa suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä. Seksuaalisesti aktiivisten miesten, joille ei ole tehty vasektomiaa ja joiden kumppani on lisääntymiskykyinen, on suostuttava pidättymään yhdynnästä tai käyttämään esteehkäisyä seulonnasta 120 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
11. Kyky ymmärtää ja antaa kirjallinen tietoinen suostumus osallistumiseen tähän kokeeseen, mukaan lukien kaikki arvioinnit ja menettelyt, jotka on määritelty tässä protokollassa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Riittämätön toipuminen aiemmasta kirurgisesta toimenpiteestä tai potilaat, joille on tehty suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa.
2. Hänellä on ollut tai epäilty yliherkkyysreaktio hoitoon mAb:lla ja/tai NB002:n apuaineilla.
3. Aikaisempi hoito muilla TIM-3-estäjillä (esim. mAb:illa).
4. Aikaisempi palliatiivinen sädehoito 1 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Koehenkilöiden on oltava toipuneet (CTCAE-aste ≤1) kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista.
5. Mikä tahansa antituumoriaine primaariseen pahanlaatuisuuteen ilman viivästynyttä toksisuutta 4 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on lyhyempi, ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa, paitsi nitrosoureat ja mitomysiini C 6 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa ja tutkimuksen aikana .
6. Aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet kuitenkin koehenkilöt, joille on tehty lopullinen säteilytys ja/tai leikkaus keskushermoston etäpesäkkeiden hoitamiseksi, jotka ovat stabiileja radiografisen ja kliinisen (neurologisen) arvioinnin perusteella (suoritettu 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä koelääkkeen antoa) ja jotka ovat ei enää käytä farmakologisia kortikosteroidiannoksia; koehenkilöt, joilla on leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä tai primaarisia keskushermoston pahanlaatuisia kasvaimia (kuten gliooma, glioblastooma), eivät ole kelvollisia.
7. Todisteet metastaattisesta ileuksesta tietokonetomografiassa (CT).
8. Potilaat, joilla on samanaikaisesti hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia.
9. Tunnettu aktiivinen tai aiempi infektio ihmisen immuunikatoviruksella (HIV) tai aktiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) aiheuttama infektio.
10. Mikä tahansa muu vakava/aktiivinen/hallitsematon infektio, mikä tahansa parenteraalista antibioottia vaativa infektio tai selittämätön kuume > 38 ºC 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa.
11. Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus tai dokumentoitu autoimmuunisairaus tai -oireyhtymä, jotka tarvitsevat systeemisiä steroideja tai muita immunosuppressiivisia lääkkeitä. menettely on sallittu, jos kaikki muut sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit täyttyvät.
12. Aiemmat elinsiirrot (esim. kantasolujen tai kiinteän elimen siirto)
13. Merkittävä keuhkosairaus tai tila.
14. Potilaat, joilla on tällä hetkellä tai äskettäin (6 kuukauden sisällä) merkittävä maha-suolikanavan (GI) sairaus tai tila.
15. Aiemmin immuunijärjestelmään liittyvää toksisuutta aiemman immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjähoidon aikana (ICI, esim. PD-1/PD-L1 tai CTLA-4-inhibiittori), mukaan lukien mikä tahansa aste ≥3, ja neurologinen ja/tai silmän immuunijärjestelmään liittyvä toksisuus, pneumoniitti tai minkä tahansa asteinen kardiomyopatia, joka vaati kyseisen hoidon pysyvän lopettamisen. Potilaita, joilla on muita asteen 1-2 immuunitoksioita aiemman ICI-hoidon aikana ja jotka ovat parantuneet, EI suljeta pois. Endokriiniseen immuunijärjestelmään liittyvät toksisuusaste <3 ovat sallittuja, kunhan ne ovat hallinnassa ja/tai oireettomia. Korvaushoito immuunijärjestelmään liittyvän endokrinopatian jälkeen on sallittu.
16. Ratkaisematon > Asteen 1 toksisuus, joka liittyy mihin tahansa aikaisempaan kasvainhoitoon, lukuun ottamatta jatkuvaa asteen 2 hiustenlähtöä, perifeeristä neuropatiaa, alentunutta hemoglobiinia, lymfopeniaa, hypomagnesemiaa ja/tai elinten vajaatoimintaa, jota hoidetaan riittävästi hormonikorvaushoidolla:
17. Aktiivinen tromboosi tai historiallinen syvä laskimotromboosi (DVT) tai keuhkoembolia (PE) 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa, ellei sitä ole hoidettu riittävästi ja tutkijan mielestä se on vakaa. Aktiivinen hallitsematon verenvuoto tai tunnettu verenvuotodiateesi.
18. Rokotus elävällä rokotteella/rokotteilla kuukauden sisällä ennen antamista.
19. Lähtötilanteen QT-aika korjattu Friderician menetelmällä (QTcF) >470 ms (kolmen elektrokardiogrammin [EKG] keskiarvo).
20. Epävakaa tai vakava hallitsematon sairaus (esim. hallitsematon diabetes), psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet tai mikä tahansa tärkeä lääketieteellinen sairaus tai poikkeava laboratoriolöydös, joka tutkijan arvion mukaan lisää potilaalle aiheutuvaa riskiä, ​​joka liittyy hänen osallistumiseensa opiskella.