Un estudio de aumento y expansión de dosis de NB002 en participantes con tumores sólidos avanzados o metastásicos

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer ≥18 años de edad al momento de firmar el consentimiento informado.
2. Diagnóstico de tumores sólidos localmente avanzados, recurrentes y/o metastásicos confirmados histológica o citológicamente que no respondieron a la terapia estándar, que no toleran/refractan las terapias locales actualmente disponibles, o para quienes no hay terapias adecuadas disponibles (según el criterio del investigador) .
3. Enfermedad medible o no medible según RECIST 1.1 en la etapa de aumento de dosis y al menos una lesión medible es necesaria para la etapa de expansión de dosis.
4. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1, y expectativa de vida anticipada de ≥ 3 meses.

5. Función hematológica adecuada basada en lo siguiente (sin transfusión de sangre o terapia con factor estimulante hematopoyético dentro de los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio):

   1. RAN≥1.2 ×109/L
   2. Recuento de plaquetas ≥75×109/L
   3. Hemoglobina ≥8,0 g/dL

6. Parámetros de coagulación adecuados basados ​​en lo siguiente:

   1. Tiempo de protrombina-Relación normalizada internacional (PT-INR) ≤1,5 ​​× ULN (límite superior de lo normal), a menos que se utilicen derivados de la cumarina.
   2. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5×ULN. Los sujetos que toman anticoagulantes pueden tener parámetros de coagulación que excedan los criterios definidos anteriormente.

7. Función hepática adecuada basada en lo siguiente:

   1. La bilirrubina total (TBIL) ≤1.5 × ULN y/o elevaciones aisladas de bilirrubina indirecta son elegibles para participar en el estudio.
   2. Alanina aminotransferasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN para sujetos con metástasis hepática conocida).
8. Función renal adecuada basada en un aclaramiento de creatinina sérica ≥30 ml/min (insuficiencia renal normal a moderada) según lo determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault.

9. Una paciente mujer es elegible para participar si no está embarazada o amamantando, y

   • no es un WOCBP o
   • Un WOCBP debe tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, y pruebas de embarazo adicionales durante y después del fármaco del estudio, tal como se define en la SOA.
   • Un WOCBP debe dar su consentimiento para usar métodos anticonceptivos altamente efectivos o abstenerse de actividad heterosexual en la selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
10. Los sujetos masculinos fértiles, definidos como todos los hombres fisiológicamente capaces de concebir descendencia, con su(s) pareja(s) WOCBP deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo. Los hombres sexualmente activos que no se hayan sometido a una vasectomía y cuya pareja sea capaz de reproducirse deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o usar métodos anticonceptivos de barrera desde la selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
11. Capacidad para comprender y dar su consentimiento informado por escrito para participar en este ensayo, incluidas todas las evaluaciones y procedimientos especificados en este protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Recuperación inadecuada de cualquier procedimiento quirúrgico anterior, o pacientes que se hayan sometido a cualquier procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
2. Ha tenido una reacción de hipersensibilidad conocida o sospechada al tratamiento con un mAb y/o los excipientes de NB002.
3. Tratamiento previo con otros inhibidores de TIM-3 (p. ej., mAbs).
4. Radioterapia paliativa previa dentro de la semana anterior al inicio del tratamiento del estudio. Los sujetos deben haberse recuperado (grado CTCAE ≤1) de todas las toxicidades relacionadas con la radiación.
5. Cualquier agente antitumoral para la neoplasia maligna primaria sin toxicidad retardada dentro de las 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más breve, antes de la primera administración del fármaco del estudio, excepto nitrosoureas y mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio y durante el estudio. .
6. Sin embargo, las metástasis activas del SNC, los sujetos que se hayan sometido a radiación y/o cirugía definitiva para el tratamiento de metástasis del SNC, que estén estables según la evaluación radiográfica y clínica (neurológica) (realizada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del ensayo), y que estén que ya no toman dosis farmacológicas de corticosteroides son elegibles; los sujetos con metástasis leptomeníngeas o tumores malignos primarios del SNC (como glioma, glioblastoma) no son elegibles.
7. Evidencia de íleo metastásico en la tomografía computarizada (TC).
8. Pacientes con neoplasias hematológicas concurrentes.
9. Infección conocida activa o previa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).
10. Cualquier otra infección grave/activa/no controlada, cualquier infección que requiera antibióticos por vía parenteral o fiebre > 38ºC inexplicable en las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
11. Pacientes con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, o antecedentes documentados de enfermedad o síndrome autoinmune, que requieren esteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores. se permite el procedimiento si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión.
12. Antecedentes de trasplante de órganos (p. ej., trasplante de células madre o de órganos sólidos)
13. Una enfermedad o condición pulmonar significativa.
14. Pacientes con una enfermedad o condición gastrointestinal (GI) significativa actual o reciente (dentro de los 6 meses).
15. Historial de toxicidad relacionada con el sistema inmunitario durante el tratamiento previo con un inhibidor del punto de control inmunitario (ICI, p. neumonitis o miocardiopatía de cualquier grado que requiera la interrupción permanente de esa terapia. NO se excluyen los pacientes con otras toxicidades relacionadas con el sistema inmunitario de grado 1 o 2 en tratamiento previo con ICI que se hayan resuelto. Se permiten toxicidades relacionadas con la inmunidad endocrina de grado <3, siempre que estén controladas y/o sean asintomáticas. Se permite la terapia de sustitución después de una endocrinopatía relacionada con el sistema inmunitario.
16. Toxicidad no resuelta > Grado 1 asociada con cualquier terapia antitumoral previa, excepto por alopecia persistente de Grado 2, neuropatía periférica, disminución de la hemoglobina, linfopenia, hipomagnesemia y/o falla de órgano diana que se maneja adecuadamente con terapia de reemplazo hormonal:
17. Trombosis activa o antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP) en las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, a menos que se trate adecuadamente y el investigador considere que está estable. Hemorragia activa no controlada o diátesis hemorrágica conocida.
18. Vacunación con vacuna(s) viva(s) dentro de 1 mes antes de la administración.
19. Intervalo QT basal corregido con el método de Fridericia (QTcF) >470 ms (promedio de electrocardiogramas [ECG] por triplicado).
20. Condición médica inestable o grave no controlada (p. ej., diabetes no controlada), enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales, o cualquier enfermedad médica importante o resultado anormal de laboratorio que, a juicio del investigador, aumentaría el riesgo para el paciente asociado con su participación en el estudiar.