Um estudo de escalonamento e expansão de dose de NB002 em participantes com tumores sólidos avançados ou metastáticos

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher ≥18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.
2. Diagnóstico histológico ou citológico de tumores sólidos localmente avançados, recorrentes e/ou metastáticos que não responderam à terapia padrão, intolerantes/refratários às terapias locais atualmente disponíveis ou para os quais não há terapias apropriadas disponíveis (com base no julgamento do investigador) .
3. Doença mensurável ou não mensurável de acordo com RECIST 1.1 no estágio de escalonamento de dose e pelo menos uma lesão mensurável é necessária para o estágio de expansão de dose.
4. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 e expectativa de vida antecipada de ≥ 3 meses.

5. Função hematológica adequada com base no seguinte (sem transfusão de sangue ou terapia com fator estimulante hematopoiético dentro de 14 dias antes da administração do medicamento do estudo):

   1. ANC≥1,2 ×109/L
   2. Contagem de plaquetas ≥75×109/L
   3. Hemoglobina ≥8,0 g/dL

6. Parâmetros de coagulação adequados com base no seguinte:

   1. Protrombina Time-International Normalized Ratio (PT-INR) ≤1,5×ULN (limite superior do normal), a menos que sejam usados ​​derivados de cumarina.
   2. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN. Indivíduos em uso de anticoagulantes podem ter parâmetros de coagulação que excedem os critérios definidos acima.

7. Função hepática adequada com base no seguinte:

   1. A bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​× LSN e/ou elevações isoladas de bilirrubina indireta são elegíveis para participação no estudo.
   2. Alanina aminotransferase (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) ≤3 × LSN (≤5 × LSN para indivíduos com metástases hepáticas conhecidas).
8. Função renal adequada com base na depuração da creatinina sérica ≥30 mL/min (insuficiência renal normal a moderada), conforme determinado pela equação de Cockcroft-Gault.

9. Uma paciente do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando, e

   • não é um WOCBP ou
   • Um WOCBP deve ter um teste de gravidez negativo dentro de 72 horas antes da primeira dose da administração do medicamento do estudo e testes de gravidez adicionais durante e após o medicamento do estudo, conforme definido no SOA.
   • Um WOCBP deve consentir em usar métodos contraceptivos altamente eficazes ou abster-se de atividade heterossexual da triagem por 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
10. Sujeitos férteis do sexo masculino, definidos como todos os homens fisiologicamente capazes de conceber descendentes, com seu(s) parceiro(s) WOCBP devem concordar em usar contracepção altamente eficaz. Homens sexualmente ativos que não fizeram vasectomia e cuja parceira é reprodutivamente capaz devem concordar em se abster de relações sexuais ou usar contracepção de barreira desde a triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
11. Capacidade de entender e dar consentimento informado por escrito para participação neste estudo, incluindo todas as avaliações e procedimentos conforme especificado por este protocolo.

Critério de exclusão:

1. Recuperação inadequada de qualquer procedimento cirúrgico anterior ou pacientes submetidos a qualquer procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo.
2. Teve uma reação de hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao tratamento com um mAb e/ou excipientes de NB002.
3. Tratamento prévio com outros inibidores de TIM-3 (por exemplo, mAbs).
4. Radioterapia paliativa anterior dentro de 1 semana do início do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter se recuperado (grau CTCAE ≤1) de todas as toxicidades relacionadas à radiação.
5. Qualquer agente antitumoral para malignidade primária sem toxicidade retardada dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, antes da primeira administração do medicamento do estudo, exceto Nitrosureias e mitomicina C dentro de 6 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo e durante o estudo .
6. Metástases ativas do SNC, no entanto, indivíduos que foram submetidos a radiação definitiva e/ou cirurgia para o tratamento de metástases do SNC, que estão estáveis ​​por avaliação radiográfica e clínica (neurológica) (realizada dentro de 4 semanas antes da administração do primeiro medicamento experimental) e que são deixar de tomar doses farmacológicas de corticosteróides são elegíveis; indivíduos com metástases leptomeníngeas ou malignidades primárias do SNC (como glioma, glioblastoma) não são elegíveis.
7. Evidência de íleo metastático na tomografia computadorizada (TC).
8. Pacientes com malignidades hematológicas concomitantes.
9. Infecção ativa ou prévia conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV).
10. Qualquer outra infecção grave/ativa/descontrolada, qualquer infecção que exija antibióticos parenterais ou febre inexplicável > 38ºC dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo.
11. Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, ou história documentada de doença ou síndrome autoimune, que requerem esteróides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores. procedimento é permitido se todos os outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos.
12. Histórico de transplante de órgãos (por exemplo, transplante de células-tronco ou órgãos sólidos)
13. Uma doença ou condição pulmonar significativa.
14. Pacientes com doença ou condição gastrointestinal (GI) significativa atual ou recente (dentro de 6 meses).
15. Histórico de toxicidade relacionada ao sistema imunológico durante o tratamento anterior com um inibidor do ponto de controle imunológico (ICI, por exemplo, inibidor de PD-1/PD-L1 ou CTLA-4), incluindo qualquer grau ≥3 e toxicidade neurológica e/ou ocular relacionada ao sistema imunológico, pneumonite ou cardiomiopatia de qualquer grau que exija a descontinuação permanente dessa terapia. Pacientes com outras toxicidades relacionadas ao sistema imunológico de Grau 1-2 em terapia ICI anterior que foram resolvidas NÃO são excluídos. Toxicidades imunológicas endócrinas de grau <3 são permitidas, desde que controladas e/ou assintomáticas. A terapia de substituição após uma endocrinopatia relacionada ao sistema imunológico é permitida.
16. Não resolvida > Toxicidade de Grau 1 associada a qualquer terapia antitumoral anterior, exceto para alopecia persistente de Grau 2, neuropatia periférica, diminuição da hemoglobina, linfopenia, hipomagnesemia e/ou falência de órgão-alvo sendo adequadamente tratada por terapia de reposição hormonal:
17. Trombose ativa ou história de trombose venosa profunda (TVP) ou embolia pulmonar (EP) dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo, a menos que adequadamente tratada e considerada estável pelo investigador. Sangramento ativo descontrolado ou diátese hemorrágica conhecida.
18. Vacinação com vacina(s) viva(s) no período de 1 mês antes da administração.
19. Intervalo QT basal corrigido pelo método de Fridericia (QTcF) >470 ms (média de eletrocardiogramas triplicados [ECG]).
20. Condição médica instável ou grave descontrolada (por exemplo, diabetes não controlada), doença psiquiátrica/situações sociais ou qualquer doença médica importante ou achado laboratorial anormal que, na opinião do Investigador, aumentaria o risco para o paciente associado à sua participação no estudar.