En dosupptrappning och -expansionsstudie av NB002 hos deltagare med avancerade eller metastaserande fasta tumörer

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke.
2. Diagnos av histologiskt eller cytologiskt bekräftade lokalt avancerade, återkommande och/eller metastaserande solida tumörer som inte svarade på standardterapi, intoleranta/refraktära mot för närvarande tillgängliga lokala terapier, eller för vilka inga lämpliga terapier finns tillgängliga (baserat på utredarens bedömning) .
3. Mätbar eller icke-mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 i dosökningsstadiet och minst en mätbar lesion är nödvändig för dosexpansionsstadiet.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) på 0 eller 1, och förväntad livslängd på ≥ 3 månader.

5. Adekvat hematologisk funktion baserat på följande (utan blodtransfusion eller behandling med hematopoetisk stimulerande faktor inom 14 dagar före administrering av studieläkemedlet):

   1. ANC≥1,2 × 109/L
   2. Trombocytantal ≥75×109/L
   3. Hemoglobin ≥8,0 g/dL

6. Adekvata koagulationsparametrar baserat på följande:

   1. Protrombintid-internationellt normaliserat förhållande (PT-INR) ≤1,5×ULN (övre normalgräns), såvida inte kumarinderivat används.
   2. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5×ULN. Försökspersoner på antikoagulantia kan ha koagulationsparametrar som överskrider kriterierna som definierats ovan.

7. Adekvat leverfunktion baserat på följande:

   1. Totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​× ULN och/eller isolerade förhöjningar av indirekt bilirubin är kvalificerade för studiedeltagande.
   2. Alaninaminotransferas (ALT)/aspartataminotransferas (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN för försökspersoner med kända levermetastaser).
8. Adekvat njurfunktion baserat på serumkreatininclearance ≥30 ml/min (normalt till måttligt nedsatt njurfunktion) enligt Cockcroft-Gaults ekvation.

9. En kvinnlig patient är berättigad att delta om hon inte är gravid eller ammar, och

   • är inte en WOCBP eller
   • En WOCBP måste ha ett negativt graviditetstest inom 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet, och ytterligare graviditetstest under och efter studieläkemedlet enligt definitionen i SOA.
   • En WOCBP måste samtycka till att använda högeffektiva preventivmetoder eller avstå från heterosexuell aktivitet från screening under 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
10. Fertila manliga försökspersoner, definierade som alla män som är fysiologiskt kapabla att få avkomma, med sin WOCBP-partner måste komma överens om att använda mycket effektiv preventivmedel. Sexuellt aktiva män som inte har genomgått en vasektomi och vars partner är reproduktivt kapabel måste gå med på att avstå från samlag eller använda barriärpreventivmedel från screening under 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
11. Förmåga att förstå och ge skriftligt informerat samtycke för deltagande i denna prövning, inklusive alla utvärderingar och procedurer som specificeras i detta protokoll.

Exklusions kriterier:

1. Otillräcklig återhämtning från något tidigare kirurgiskt ingrepp, eller patienter som har genomgått något större kirurgiskt ingrepp inom 4 veckor före första administrering av studieläkemedlet.
2. Har haft en känd eller misstänkt överkänslighetsreaktion mot behandling med en mAb och/eller hjälpämnena av NB002.
3. Tidigare behandling med andra TIM-3-hämmare (t.ex. mAbs).
4. Tidigare palliativ strålbehandling inom 1 vecka efter start av studiebehandling. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig (CTCAE Grade ≤1) från alla strålningsrelaterade toxiciteter.
5. Alla antitumörmedel för den primära maligniteten utan fördröjd toxicitet inom 4 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är kortare, före första administrering av studieläkemedlet, förutom Nitrosoureas och mitomycin C inom 6 veckor före första administrering av studieläkemedlet och under studien .
6. Aktiva CNS-metastaser, dock patienter som har genomgått definitiv strålning och/eller kirurgi för behandling av CNS-metastaser, som är stabila genom radiografisk och klinisk (neurologisk) bedömning (utförs inom 4 veckor före den första prövningen av läkemedelsadministrering), och som är inte längre tar farmakologiska doser av kortikosteroider är berättigade; försökspersoner med leptomeningeala metastaser eller primära CNS-maligniteter (såsom gliom, glioblastom) är inte berättigade.
7. Bevis på metastatisk ileus på datortomografi (CT) scan.
8. Patienter med samtidiga hematologiska maligniteter.
9. Känd aktiv eller tidigare infektion med humant immunbristvirus (HIV), eller aktiv infektion med hepatit B-virus (HBV), eller hepatit C-virus (HCV).
10. Alla andra allvarliga/aktiva/okontrollerade infektioner, alla infektioner som kräver parenterala antibiotika, eller oförklarlig feber > 38ºC inom 2 veckor före första administrering av studieläkemedlet.
11. Patienter med en aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom, eller en dokumenterad historia av autoimmun sjukdom eller syndrom, som kräver systemiska steroider eller andra immunsuppressiva läkemedel. förfarande är tillåtet om alla andra inkluderings-/exkluderingskriterier är uppfyllda.
12. Historik av organtransplantation (t.ex. stamcells- eller solida organtransplantationer)
13. En betydande lungsjukdom eller tillstånd.
14. Patienter med en pågående eller nyligen (inom 6 månader) betydande gastrointestinal (GI) sjukdom eller tillstånd.
15. Historik av immunrelaterad toxicitet under tidigare behandling med en immunkontrollpunktshämmare (ICI, t.ex. PD-1/PD-L1 eller CTLA-4-hämmare), inklusive någon grad ≥3, och neurologisk och/eller okulär immunrelaterad toxicitet, pneumonit eller kardiomyopati av någon grad som gjorde det nödvändigt att permanent avbryta behandlingen. Patienter med andra immunrelaterade toxiciteter av grad 1-2 vid tidigare ICI-behandling som har försvunnit är INTE exkluderade. Endokrina immunrelaterade toxiciteter av grad <3 är tillåtna, så länge de är kontrollerade och/eller asymtomatiska. Substitutionsterapi efter en immunrelaterad endokrinopati är tillåten.
16. Olöst > Grad 1 toxicitet associerad med någon tidigare antitumörbehandling förutom ihållande grad 2 alopeci, perifer neuropati, minskat hemoglobin, lymfopeni, hypomagnesemi och/eller endorgansvikt som hanteras adekvat genom hormonersättningsterapi:
17. Aktiv trombos, eller en historia av djup ventrombos (DVT) eller lungemboli (PE) inom 4 veckor före första administrering av studieläkemedlet såvida det inte behandlas adekvat och av utredaren anses vara stabilt. Aktiv okontrollerad blödning eller en känd blödningsdiates.
18. Vaccination med levande vaccin(er) inom 1 månad före administrering.
19. Baslinje QT-intervall korrigerat med Fridericias metod (QTcF) >470 ms (genomsnitt av tredubbla elektrokardiogram [EKG]).
20. Instabilt eller allvarligt okontrollerat medicinskt tillstånd (t.ex. okontrollerad diabetes), psykiatrisk sjukdom/sociala situationer eller någon viktig medicinsk sjukdom eller onormala laboratoriefynd som enligt utredarens bedömning skulle öka risken för patienten i samband med hans eller hennes deltagande i studie.