卡多尼单抗联合安罗替尼治疗先前一线标准治疗失败的晚期 STS 的疗效和安全性

纳入标准：

1. 男女不限，年龄18周岁至70周岁（含18周岁、70周岁）。
2. 自愿签署书面知情同意书。
3. 经病理证实的晚期或不可切除的软组织肉瘤主要包括脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、未分化多形性肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、多形性横纹肌肉瘤、腺泡软组织肉瘤、透明细胞肉瘤、血管肉瘤、上皮样肉瘤、恶性周围神经鞘瘤、未分化肉瘤、放疗后肉瘤等。
4. 既往至少使用过一种化疗方案（包括蒽环类药物）（腺泡软组织肉瘤和透明细胞肉瘤除外）且6个月内根据实体瘤疗效评价标准评价为疾病进展的患者。
5. 根据 RECIST 1.1，至少存在一处可测量的肿瘤病变。
6. ECoG 评分 0 或 1。
7. 预期生存时间≥3个月。

8. 主要器官功能良好：

   a) 血液学（开始研究治疗前 7 天内未使用血液成分和细胞生长因子来支持治疗）：

   我。 中性粒细胞ANC绝对值≥1.5×109/l（1500/mm3）。

   II 血小板计数 ≥ 100 × 109/l (100000/mm3)。

   三．血红蛋白≥90克/升。

   b) 肾脏：

   我。肌酐清除率*(CrCl)计算值≥50ml/min。

   *Cockcroft Gault 公式将用于计算 CrCl（Cockcroft Gault 公式）

   CrCl (ml/min) = [(140 - 年龄) × 体重 (kg) × F] / (SCR (mg/dl) × 72)

   其中，男性f=1，女性f=0.85； SCR = 血清肌酐。

   II 尿蛋白 < 2+ 或 24 小时 (H) 尿蛋白定量 < 1.0 G。

   c) 肝脏：

   我。血清总胆红素 (TBIL) ≤ 1.5 × ULN。

   二. AST 和 alt ≤ 2.5 × ULN。

   三．对于肝转移受试者，血清总胆红素（TBIL）≤3×ULN； ALT 和 AST ≤ 5 × ULN；

   d) 凝血功能：

   我。国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (APTT) ≤ 1.5 × ULN。

9. 有生育能力的女性受试者必须在第一次用药前3天内进行血清妊娠试验，结果为阴性。 如果有生育问题的女性与未绝育的男性伴侣发生性关系，则受试者必须自筛查后采取可接受的避孕方法，并且必须同意在最后一次服用研究药物后6个月内继续使用该避孕方法;在此时间点之后是否停止避孕应与研究者讨论。
10. 受试者愿意并且能够遵守时间表中规定的访视、治疗计划、实验室测试和其他研究要求。

排除标准：

1. 首次给予坎多尼利单抗前4周内参与过实验药物的治疗或使用过实验装置。
2. 入组前 3 年内患有其他活动性恶性肿瘤。 局部可治愈的恶性肿瘤（表现为已治愈）除外，如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、子宫内膜癌、宫颈癌或乳腺癌原位癌。
3. 同时入组另一项临床研究，除非是观察性（非介入性）临床研究或介入性研究的随访期（定义为前一临床研究从第一次用药到最后一次用药的时间为超过4周或研究药物的5个半衰期超过5，以最长者为准）。
4. 研究治疗开始前两年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病，或根据研究者判断可能复发或计划治疗的自身免疫性疾病；以下例外：不需要系统治疗的皮肤病（如白癜风、脱发、牛皮癣或湿疹）；自身免疫性甲状腺炎引起的甲状腺功能减退症只需要稳定剂量的激素替代治疗； I型糖尿病控制良好；儿童期哮喘已完全缓解且成年后无需任何干预的受试者；研究者判断，如果没有外部触发因素，这种疾病不会复发。
5. 正在积极或需要临床治疗的炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）。
6. 受试者在服用研究药物后14天内需要使用皮质类固醇（>10mg每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量>10mg每日泼尼松当量。 允许受试者使用局部、眼部、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇（全身吸收最少）。 允许全身性皮质类固醇的生理替代剂量，即使泼尼松当量 >10 毫克/天。 允许短期使用皮质类固醇来预防（例如对比剂过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如由接触过敏原引起的迟发型超敏反应）。
7. 既往接受过免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体等）、免疫检查点激动剂（如抗ICOS、CD40、CD137、GITR抗体） 、OX40靶点等）、免疫细胞疗法等针对肿瘤免疫机制的治疗方法。
8. 既往接受过安罗替尼治疗的患者最佳肿胀评估结果为PD，即SD≤12周。
9. 已知的人类免疫缺陷病毒阳性检测史或已知的获得性免疫缺陷综合征的历史。
10. 已知异体器官移植和异体造血干细胞移植的历史。
11. 已知存在间质性肺疾病或有间质性肺疾病病史。
12. 受试者入组前4周内发现坏死病灶，研究者判断存在大出血风险。
13. 首次给药前4周内发生严重感染，包括但不限于需要住院治疗的并发症、败血症或严重肺炎。
14. 已知患有活动性肺结核 (TB)。 怀疑患有活动性结核病的受试者应进行胸部X线检查、痰检查并根据临床症状和体征排除。
15. 应排除未经治疗的慢性乙型肝炎患者或乙型肝炎病毒 DNA > 1000iu/ml 的慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 携带者，以及活动性丙型肝炎患者。 非活动性乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带者、已治疗且稳定的乙型肝炎患者（HBV DNA<1000iu/ml）、治愈的丙型肝炎患者均可入组。 对于HCV AB阳性受试者，只有HCV RNA检测结果为阴性才有资格参加研究。
16. 首次给予坎多尼利单抗前4周内接受过最后一次放疗或抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、中草药控制肿瘤疾病或肿瘤栓塞等）。
17. 主要外科手术是在第一次服用坎多尼利单抗之前 30 天内进行的，或者尚未从之前的手术中完全恢复。 允许进行局部手术（例如全身性端口放置、空心针活检和前列腺活检），前提是手术在首次给予研究治疗药物之前至少 24 小时完成。
18. 脑膜转移、脊髓压迫、软脑膜疾病或活动性脑转移是已知的。 但符合以下要求且具有中枢神经系统以外可测量病变的受试者允许入组：1）既往未接受过治疗且目前无症状（如无神经功能障碍、癫痫或其他典型症状和体征）。中枢神经系统转移；无需糖皮质激素治疗）； 2）治疗后，患者无症状，且在研究治疗开始前至少4周影像学稳定（如果没有新发或扩大的脑转移），且已停止全身糖皮质激素和抗惊厥药物治疗1年至少2周。
19. 根据研究者的判断，存在胸腔积液、心包积液或腹水且经反复引流或其他方法不能稳定控制的受试者。
20. 不受控制的并发疾病，包括症状性充血性心力衰竭（根据纽约心脏协会功能分类为 3 级或 4 级）、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常控制不佳、急性或持续性心肌缺血的证据、严重活动性消化性溃疡或胃炎，或精神疾病/社会状况将限制受试者遵守研究要求或影响受试者提供书面知情同意书的能力。 入组前6个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、脑血管意外或短暂性脑缺血发作，有深静脉血栓、肺栓塞或任何其他严重血栓栓塞病史。
21. 既往抗肿瘤治疗的毒性未缓解，定义为毒性未恢复至NCI CTCAE 5.0版0级或1级，或纳入/排除标准规定的水平，脱发除外。 具有不可逆毒性且预计在施用研究药物后不会加重的受试者（例如听力损失）可在咨询医学检查员后纳入研究。 因放疗引起长期毒性且经研究者判断不能恢复的受试者，经医学检查员会诊后可纳入研究。
22. 在首次服用坎多尼利单抗前 30 天内接受过活疫苗或计划在研究期间接受活疫苗。
23. 已知对其他单克隆抗体有严重过敏史。
24. 已知对坎多尼利单抗制剂的任何成分过敏。
25. 孕妇或哺乳期妇女。
26. 研究者认为可能导致接受研究药物治疗的风险，或会干扰研究药物的评估或受试者的安全性或研究结果的分析的任何情况。