Werkzaamheid en veiligheid van Cadonilimab plus Anlotinib in geavanceerde STS die niet voldeden aan de vorige eerstelijns standaardbehandeling

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, in de leeftijd van 18 tot 70 jaar (inclusief 18 en 70).
2. Onderteken vrijwillig schriftelijke geïnformeerde toestemming.
3. Gevorderde of inoperabele wekedelensarcomen bevestigd door pathologie omvatten voornamelijk liposarcoom, leiomyosarcoom, synoviaal sarcoom, ongedifferentieerd pleomorf sarcoom / kwaadaardig fibreus histiocytoom, fibrosarcoom, pleomorf rhabdomyosarcoom, acinair weke delen sarcoom, clear cell sarcoom, angiosarcoom, epithelioïde sarcoom, kwaadaardige perifere zenuwschede tumor , ongedifferentieerd sarcoom, sarcoom na radiotherapie, etc.
4. Patiënten die in het verleden ten minste één chemotherapieregime (waaronder anthracyclines) hebben gebruikt (behalve voor acinair weke delen sarcoom en clear cell sarcoom) en die binnen 6 maanden worden beoordeeld als ziekteprogressie volgens de beoordelingscriteria voor de werkzaamheid van solide tumoren.
5. Volgens RECIST 1.1 was er ten minste één meetbare tumorlaesie.
6. ECoG-score 0 of 1.
7. De verwachte overleving was ≥ 3 maanden.

8. De belangrijkste organen functioneren goed:

   a) Hematologie (er werden geen bloedbestanddelen en celgroeifactoren gebruikt ter ondersteuning van de behandeling binnen 7 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling):

   i. De absolute waarde van neutrofielen ANC ≥ 1,5 × 109/l (1500/mm3).

   Ii Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l (100000/mm3).

   III. hemoglobine ≥ 90 g/l.

   b) Nier:

   i. Creatinineklaring * (CrCl) berekende waarde ≥ 50 ml/min.

   *De Cockcroft Gault-formule wordt gebruikt om CrCl te berekenen (Cockcroft Gault-formule)

   CrCl (ml/min) = [(140 - leeftijd) × Gewicht (kg) × F] / (SCR (mg/dl) × 72)

   Onder hen f=1 voor mannen en f=0,85 voor vrouwen; SCR = serumcreatinine.

   Ii Urine-eiwit < 2+ of 24-uurs (H) urine-eiwitkwantificering <1,0 G.

   c) Lever:

   i. Totaal serumbilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × ULN.

   II. AST en alt ≤ 2,5 × ULN.

   III. voor proefpersonen met levermetastasen, serum totaal bilirubine (TBIL) ≤ 3 × ULN; ALAT en ASAT ≤ 5 × ULN;

   d) Stollingsfunctie:

   i. Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

9. Vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheid moeten binnen 3 dagen voor de eerste medicatie een serumzwangerschapstest ondergaan en het resultaat is negatief. Als een vrouwelijk probleem met vruchtbaarheid seks heeft met een mannelijke partner die niet is gesteriliseerd, moet de proefpersoon sinds de screening een acceptabele anticonceptiemethode gebruiken en ermee instemmen om de anticonceptiemethode binnen 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel te blijven gebruiken ; Of de anticonceptie na dit tijdstip moet worden stopgezet, moet met de onderzoeker worden besproken.
10. De proefpersoon is bereid en in staat om te voldoen aan het bezoek, het behandelplan, de laboratoriumtest en andere studievereisten zoals vermeld in het schema.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelgenomen aan de behandeling van experimentele medicijnen of gebruikte experimentele apparaten binnen 4 weken vóór de eerste toediening van candonilimab.
2. Had andere actieve maligniteiten binnen 3 jaar vóór inschrijving. Met uitzondering van lokaal geneesbare kwaadaardige tumoren (gemanifesteerd als genezen), zoals basaal of cutaan plaveiselcelcarcinoom, oppervlakkige blaaskanker, endometrium-, baarmoederhals- of borstkanker in situ.
3. Tegelijkertijd wordt een andere klinische studie ingeschreven, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of de follow-upperiode van een interventionele studie (gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste medicatie tot de laatste medicatie van de vorige klinische studie) meer dan 4 weken of de vijf halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel zijn meer dan 5, afhankelijk van welke van de twee het langst is).
4. Actieve auto-immuunziekten die een systemische behandeling vereisen binnen twee jaar voor aanvang van de studiebehandeling, of auto-immuunziekten die kunnen terugkeren of die naar het oordeel van de onderzoeker gepland zijn om behandeld te worden; De volgende uitzonderingen: huidziekten die geen systematische behandeling behoeven (zoals vitiligo, alopecia, psoriasis of eczeem); Hypothyreoïdie veroorzaakt door auto-immune thyroïditis vereist alleen een stabiele dosis hormoonvervangende therapie; Goed gecontroleerde diabetes type I; Onderwerpen bij wie de astma in de kindertijd volledig is verlicht en die na de volwassenheid geen interventie meer nodig hebben; De onderzoeker oordeelde dat de ziekte niet zou terugkeren zonder externe triggers.
5. Inflammatoire darmziekte (zoals de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of chronische diarree) met actieve of klinische behandeling.
6. De proefpersoon had binnen 14 dagen na inname van het onderzoeksgeneesmiddel een systemische behandeling nodig met corticosteroïden (>10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressiva. Bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte waren inhalatie- of topicale steroïden en bijniervervangende doses van >10 mg prednison-equivalent per dag toegestaan. De proefpersonen mochten topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie). Fysiologische alternatieve doses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als >10 mg/dag prednison-equivalent is. Kortdurend gebruik van corticosteroïden is toegestaan ​​om niet-auto-immuunziekten (zoals overgevoeligheid van het vertraagde type veroorzaakt door contactallergenen) te voorkomen (zoals contrastallergie) of te behandelen.
7. Hij heeft eerder immuuncheckpointremmers (zoals anti-PD-1-antilichaam, anti-PD-L1-antilichaam, anti-CTLA-4-antilichaam enz.), immuuncheckpoint-agonisten (zoals antilichamen tegen ICOS, CD40, CD137, GITR , OX40-targets, enz.), immuunceltherapie en andere behandelingen gericht op het tumor-immuunmechanisme.
8. Het beste evaluatieresultaat voor zwelling van patiënten die eerder met anlotinib waren behandeld, was PD of SD ≤ 12 weken.
9. Geschiedenis van een bekende positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus of bekend verworven immuundeficiëntiesyndroom.
10. Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
11. Bekende aanwezigheid of voorgeschiedenis van interstitiële longziekte.
12. Necrotische laesies werden gevonden binnen 4 weken voordat de proefpersonen werden ingeschreven, en de onderzoeker oordeelde dat er een risico op ernstige bloedingen bestond.
13. Ernstige infecties deden zich voor binnen 4 weken voor de eerste toediening, inclusief maar niet beperkt tot complicaties waarvoor ziekenhuisopname, sepsis of ernstige longontsteking nodig was.
14. Bekend met actieve longtuberculose (tbc). Proefpersonen die verdacht worden van actieve tuberculose moeten worden onderzocht door middel van röntgenfoto's van de borst, sputum en worden uitgesloten op basis van klinische symptomen en tekenen.
15. Onbehandelde patiënten met chronische hepatitis B of dragers van het chronische hepatitis B-virus (HBV) met HBV DNA > 1000 iu/ml, en patiënten met actieve hepatitis C moeten worden uitgesloten. Inactieve dragers van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), behandelde en stabiele hepatitis B-patiënten (HBV dna<1000iu/ml) en genezen hepatitis C-patiënten kunnen worden ingeschreven. HCV AB-positieve proefpersonen komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als de HCV RNA-testresultaten negatief zijn.
16. De laatste radiotherapie of antitumorbehandeling (chemotherapie, gerichte therapie, Chinese kruidengeneesmiddelen gebruikt om tumorziekte of tumorembolisatie, enz.) onder controle te krijgen binnen 4 weken vóór de eerste toediening van candonilimab.
17. Grote chirurgische ingrepen werden uitgevoerd binnen 30 dagen vóór de eerste dosis candonilimab of waren nog niet volledig hersteld van een eerdere operatie. Lokale chirurgie (zoals plaatsing van een systemische poort, kernnaaldbiopsie en prostaatbiopsie) was toegestaan, op voorwaarde dat de operatie ten minste 24 uur vóór de eerste toediening van het studiebehandelingsmedicijn voltooid was.
18. Meningeale metastase, compressie van het ruggenmerg, leptomeningeale ziekte of actieve hersenmetastase zijn bekend. Proefpersonen die aan de volgende vereisten voldoen en meetbare laesies buiten het centrale zenuwstelsel hebben, mogen echter worden ingeschreven: 1) ze zijn niet eerder behandeld en zijn momenteel asymptomatisch (zoals geen neurologische disfunctie, epilepsie of andere typische symptomen en tekenen van metastase in het centrale zenuwstelsel; geen behandeling met glucocorticoïden is vereist); 2) Na de behandeling was de patiënt asymptomatisch en de beeldvorming was stabiel gedurende ten minste 4 weken vóór aanvang van de studiebehandeling (als er geen nieuwe of uitgebreide hersenmetastasen waren), en de behandeling van systemische glucocorticoïden en anticonvulsiva was stopgezet voor minimaal 2 weken.
19. Volgens het oordeel van de onderzoeker, proefpersonen met pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die niet stabiel onder controle kunnen worden gehouden door herhaalde drainage of andere methoden.
20. Ongecontroleerde gelijktijdige ziekten, waaronder symptomatisch congestief hartfalen (graad 3 of 4 volgens de functionele classificatie van de New York Heart Association), ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina, slecht gecontroleerde aritmie, tekenen van acute of aanhoudende myocardischemie, ernstige actieve maagzweer of gastritis , Of geestesziekte/sociale toestand die de naleving van onderzoeksvereisten door proefpersonen beperkt of het vermogen van proefpersonen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, beïnvloedt. Elke arteriële trombo-embolische gebeurtenis deed zich voor binnen 6 maanden vóór inschrijving, inclusief myocardinfarct, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, met een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie of enige andere ernstige trombo-embolie.
21. de toxiciteit van eerdere antitumorbehandelingen was niet verminderd, wat werd gedefinieerd als de toxiciteit die niet terugkeerde naar graad 0 of 1 van NCI CTCAE versie 5.0, of het niveau gespecificeerd in de opname-/uitsluitingscriteria, behalve voor haaruitval. Proefpersonen die onomkeerbare toxiciteit hebben en waarvan niet wordt verwacht dat ze verergeren na toediening van onderzoeksgeneesmiddelen (zoals gehoorverlies), kunnen na overleg met de medisch inspecteur in het onderzoek worden opgenomen. Proefpersonen met langdurige toxiciteit veroorzaakt door radiotherapie die naar het oordeel van de onderzoeker niet kunnen herstellen, kunnen na overleg met de medisch inspecteur in het onderzoek worden opgenomen.
22. een levend vaccin heeft gekregen binnen 30 dagen vóór de eerste dosis candonilimab of van plan was om tijdens de onderzoeksperiode een levend vaccin te krijgen.
23. bekende voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen.
24. waarvan bekend is dat ze allergisch zijn voor een van de bestanddelen van de formulering van candonilimab.
25. zwangere of zogende vrouwen.
26. elke aandoening waarvan de onderzoeker denkt dat deze kan leiden tot het risico op behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, of die de evaluatie van het onderzoeksgeneesmiddel of de veiligheid van de proefpersonen of de analyse van de onderzoeksresultaten zal verstoren.