Účinnost a bezpečnost Cadonilimabu plus Anlotinib u pokročilého STS, který selhal v předchozí standardní léčbě první linie

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku 18 až 70 let (včetně 18 a 70).
2. Dobrovolně podepište písemný informovaný souhlas.
3. Pokročilé nebo neresekabilní sarkomy měkkých tkání potvrzené patologií zejména zahrnují liposarkom, leiomyosarkom, synoviální sarkom, nediferencovaný pleomorfní sarkom / maligní fibrózní histiocytom, fibrosarkom, pleomorfní rhabdomyosarkom, acinární sarkom sarkom z měkkých tkání, sarkom sarkom z měkkých buněk, sarkom sarkom z měkkých buněk maligní nádor pochvy periferního nervu , nediferencovaný sarkom, sarkom po radioterapii atd.
4. Pacienti, kteří v minulosti užívali alespoň jeden režim chemoterapie (včetně antracyklinů) (s výjimkou acinárního sarkomu měkkých tkání a sarkomu z jasných buněk) a jsou hodnoceni jako progrese onemocnění podle kritérií hodnocení účinnosti solidních nádorů během 6 měsíců.
5. Podle RECIST 1.1 existovala alespoň jedna měřitelná nádorová léze.
6. ECoG skóre 0 nebo 1.
7. Očekávané přežití bylo ≥ 3 měsíce.

8. Hlavní orgány fungují dobře:

   a) Hematologie (do 7 dnů před zahájením studijní léčby nebyly použity žádné krevní složky a buněčné růstové faktory k podpoře léčby):

   i. Absolutní hodnota neutrofilů ANC ≥ 1,5 × 109/l (1500/mm3).

   II Počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l (100 000/mm3).

   III. hemoglobin ≥ 90 g/l.

   b) Ledviny:

   i. Clearance kreatininu * (CrCl) vypočtená hodnota ≥ 50 ml/min.

   *Pro výpočet CrCl (Cockcroft Gaultův vzorec) bude použit vzorec Cockcroft Gault.

   CrCl (ml/min) = [(140 – věk) × hmotnost (kg) × F] / (SCR (mg/dl) × 72)

   Mezi nimi f=1 pro muže a f=0,85 pro ženy; SCR = sérový kreatinin.

   Ii Protein v moči < 2+ nebo 24hodinová (H) kvantifikace proteinu v moči <1,0 G.

   c) Játra:

   i. Celkový sérový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN.

   II. AST a alt ≤ 2,5 × ULN.

   III. pro subjekty s jaterními metastázami celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 3 × ULN; ALT a AST ≤ 5 × ULN;

   d) Koagulační funkce:

   i. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

9. Ženy s plodností musí mít sérový těhotenský test do 3 dnů před první medikací a výsledek je negativní. Pokud má žena s poruchou plodnosti sex s mužským partnerem, který nebyl sterilizován, musí subjekt od screeningu používat přijatelnou antikoncepční metodu a musí souhlasit s tím, že bude pokračovat v používání antikoncepční metody do 6 měsíců po posledním podání studovaného léku. ; Zda ukončit antikoncepci po tomto časovém bodě by mělo být projednáno s vyšetřujícím.
10. Subjekt je ochoten a schopen splnit požadavky návštěvy, léčebného plánu, laboratorního testu a dalších studijních požadavků, jak je stanoveno v rozvrhu.

Kritéria vyloučení:

1. Účastnil se léčby experimentálními léky nebo používal experimentální zařízení během 4 týdnů před prvním podáním candonilimabu.
2. Měl jiné aktivní malignity do 3 let před zařazením. S výjimkou lokálně vyléčitelných maligních nádorů (projevujících se jako vyléčené), jako je bazální nebo kožní spinocelulární karcinom, povrchový karcinom močového měchýře, endometriální karcinom, karcinom děložního čípku nebo karcinom prsu in situ.
3. Ve stejnou dobu je zařazena další klinická studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo období sledování po intervenční studii (definované jako doba od první medikace do poslední medikace v předchozí klinické studii více než 4 týdny nebo pět poločasů testovaného léku je delších než 5, podle toho, která doba je nejdelší).
4. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu do dvou let před zahájením studijní léčby nebo autoimunitní onemocnění, která se mohou opakovat nebo se plánují léčit podle úsudku zkoušejícího; Následující výjimky: kožní onemocnění, která nevyžadují systematickou léčbu (jako je vitiligo, alopecie, psoriáza nebo ekzém); Hypotyreóza způsobená autoimunitní tyreoiditidou vyžaduje pouze stabilní dávku hormonální substituční terapie; dobře kontrolovaný diabetes typu I; Subjekty, kterým se astma v dětství zcela zmírnilo a kteří po dospělosti nepotřebují žádnou intervenci; Vyšetřovatel usoudil, že se nemoc nebude opakovat bez vnějších spouštěčů.
5. Zánětlivé onemocnění střev (jako je Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem) s aktivní nebo vyžadující klinickou léčbu.
6. Subjekt vyžadoval systémovou léčbu kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů po užití studovaného léku. Při absenci aktivního autoimunitního onemocnění byly povoleny inhalační nebo topické steroidy a náhrada nadledvinek v dávkách >10 mg denního ekvivalentu prednisonu. Subjektům bylo umožněno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické alternativní dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když >10 mg/den ekvivalentu prednisonu. Krátkodobé užívání kortikosteroidů je povoleno k prevenci (jako je alergie na kontrast) nebo léčbě neautoimunitních onemocnění (jako je opožděná hypersenzitivita způsobená kontaktními alergeny).
7. Dříve dostával inhibitory imunitního kontrolního bodu (jako je protilátka anti-PD-1, protilátka anti-PD-L1, protilátka anti-CTLA-4 atd.), agonisté imunitního kontrolního bodu (jako protilátky proti ICOS, CD40, CD137, GITR , cíle OX40 atd.), terapie imunitních buněk a další léčby zaměřené na imunitní mechanismus nádoru.
8. Nejlepší výsledek hodnocení otoku u pacientů, kteří byli v minulosti léčeni anlotinibem, byl PD nebo SD ≤ 12 týdnů.
9. Anamnéza známého pozitivního testu na virus lidské imunodeficience nebo známý syndrom získané imunodeficience.
10. Známá historie alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk.
11. Známá přítomnost nebo anamnéza intersticiálního plicního onemocnění.
12. Nekrotické léze byly nalezeny během 4 týdnů před zařazením subjektů a výzkumník usoudil, že existuje riziko velkého krvácení.
13. Závažné infekce se vyskytly během 4 týdnů před prvním podáním, včetně, ale bez omezení, komplikací vyžadujících hospitalizaci, sepsi nebo těžké pneumonie.
14. Je známo, že má aktivní plicní tuberkulózu (TB). Jedinci s podezřením na aktivní TBC by měli být vyšetřeni rentgenem hrudníku, sputem a vyloučeni podle klinických symptomů a známek.
15. Neléčení pacienti s chronickou hepatitidou B nebo chronickými nosiči viru hepatitidy B (HBV) s HBV DNA > 1000 iu/ml a pacienti s aktivní hepatitidou C by měli být vyloučeni. Mohou být zařazeni inaktivní nosiči povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), léčení a stabilní pacienti s hepatitidou B (HBV dna<1000iu/ml) a vyléčení pacienti s hepatitidou C. Pro HCV AB pozitivní subjekty jsou způsobilé k účasti ve studii, pouze pokud jsou výsledky HCV RNA testu negativní.
16. Podstoupila poslední radioterapii nebo protinádorovou léčbu (chemoterapie, cílená léčba, čínská bylinná medicína používaná ke kontrole nádorového onemocnění nebo nádorové embolizace atd.) během 4 týdnů před prvním podáním candonilimabu.
17. Velké chirurgické výkony byly provedeny do 30 dnů před první dávkou kandonilimabu nebo se ještě plně nezotavily z předchozí operace. Lokální chirurgický zákrok (jako je umístění systémového portu, biopsie jádrové jehly a biopsie prostaty) byl povolen za předpokladu, že chirurgický zákrok byl dokončen alespoň 24 hodin před prvním podáním studovaného léčiva.
18. Známé jsou meningeální metastázy, komprese míchy, leptomeningeální onemocnění nebo aktivní mozkové metastázy. Subjekty, které splňují následující požadavky a mají měřitelné léze mimo centrální nervový systém, však mohou být zapsány: 1) nebyli dříve léčeni a jsou v současné době asymptomatičtí (jako jsou bez neurologické dysfunkce, epilepsie nebo jiných typických příznaků a známek metastázy do centrálního nervového systému, není nutná léčba glukokortikoidy); 2) Po léčbě byl pacient asymptomatický a zobrazení bylo stabilní alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby (pokud nebyly žádné nové nebo rozšířené mozkové metastázy) a léčba systémovými glukokortikoidy a antikonvulzivy byla zastavena na minimálně 2 týdny.
19. Podle úsudku zkoušejícího subjekty s pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem nebo ascitem, které nelze stabilně kontrolovat opakovanou drenáží nebo jinými metodami.
20. Nekontrolovaná souběžná onemocnění, včetně symptomatického městnavého srdečního selhání (stupeň 3 nebo 4 podle funkční klasifikace New York Heart Association), nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, špatně kontrolovaná arytmie, známky akutní nebo probíhající ischemie myokardu, těžký aktivní peptický vřed nebo gastritida , Nebo duševní onemocnění/sociální stav, který omezí subjekty v souladu s požadavky výzkumu nebo ovlivní schopnost subjektů poskytnout písemný informovaný souhlas. Jakákoli arteriální tromboembolická příhoda se vyskytla během 6 měsíců před zařazením do studie, včetně infarktu myokardu, cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní ischemické ataky, s anamnézou hluboké žilní trombózy, plicní embolie nebo jiného závažného tromboembolismu.
21. toxicita předchozí protinádorové léčby nebyla zmírněna, což bylo definováno tak, že se toxicita nevrátila na stupeň 0 nebo 1 podle NCI CTCAE verze 5.0 nebo na úroveň specifikovanou v kritériích pro zařazení/vyloučení, s výjimkou vypadávání vlasů. Subjekty, které mají nevratnou toxicitu a neočekává se u nich zhoršení po podání studovaných léků (jako je ztráta sluchu), mohou být zařazeni do studie po konzultaci s lékařským inspektorem. Subjekty s dlouhodobou toxicitou způsobenou radioterapií, které se podle úsudku zkoušejícího nemohou zotavit, mohou být zařazeny do studie po konzultaci s lékařským inspektorem.
22. dostali živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou candonilimabu nebo plánovali dostat živou vakcínu během období studie.
23. známá anamnéza těžké přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky.
24. je známo, že jsou alergičtí na kteroukoli složku přípravku candonilimab.
25. těhotné nebo kojící ženy.
26. jakýkoli stav, o kterém se zkoušející domnívá, že může vést k riziku léčby studovaným lékem nebo bude narušovat hodnocení studovaného léku nebo bezpečnost subjektů nebo analýzu výsledků studie.